用于罕見病防治醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則

為貫徹落實(shí)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)），加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊管理，進(jìn)一步提高注冊審查質(zhì)量，鼓勵(lì)用于罕見病防治醫(yī)療器械研發(fā)，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了用于罕見病防治醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則（見附件），現(xiàn)予發(fā)布。

附件：用于罕見病防治醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則

為支持和鼓勵(lì)罕見病防治相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)，滿足臨床所需，根據(jù)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）、醫(yī)療器械注冊管理相關(guān)要求，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范注冊申請(qǐng)人及審查人員對(duì)用于罕見病防治醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報(bào)和審評(píng)審批，以患者受益為中心，科學(xué)解決用于罕見病防治醫(yī)療器械的臨床評(píng)價(jià)難點(diǎn)，合理減免臨床，以附帶條件批準(zhǔn)方式促進(jìn)該類產(chǎn)品盡快用于臨床，使罕見病患者受益。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則僅適用于罕見病防治相關(guān)用途的醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）注冊及相關(guān)許可事項(xiàng)變更申請(qǐng)。本指導(dǎo)原則中所指罕見病為國家衛(wèi)生健康委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合公布的罕見病目錄中所包含的疾病。

二、溝通交流

（一）申請(qǐng)人在注冊申報(bào)前，可向相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)部門提出溝通交流申請(qǐng)，以對(duì)本指導(dǎo)原則的適用性以及應(yīng)采取的臨床評(píng)價(jià)路徑進(jìn)行確認(rèn)。針對(duì)適用于本指導(dǎo)原則的注冊申報(bào)項(xiàng)目，如需要，申請(qǐng)人可針對(duì)重大技術(shù)問題、重大安全性問題、臨床試驗(yàn)方案等向技術(shù)審評(píng)部門進(jìn)一步提出溝通交流申請(qǐng)。

（二）在溝通交流申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)提交前期研究資料以及需溝通交流的問題，可包含：

1.罕見病的背景研究資料（如發(fā)病原因、臨床癥狀、流行病學(xué)特征、研究進(jìn)展等）；

2.擬申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)原理；

3.前期安全有效性研究總結(jié)；

4.現(xiàn)有診療方法或同類產(chǎn)品介紹及申報(bào)產(chǎn)品優(yōu)勢；

5.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料；

6.需溝通交流的問題及擬采取的解決方案。

（三）技術(shù)審評(píng)部門必要時(shí)參照審評(píng)機(jī)構(gòu)與注冊申請(qǐng)人會(huì)議溝通制度等相關(guān)程序召開專家咨詢會(huì)，對(duì)申請(qǐng)人提出的技術(shù)問題進(jìn)行討論。

（四）申請(qǐng)人與技術(shù)審評(píng)部門的溝通交流應(yīng)有相應(yīng)記錄，溝通交流內(nèi)容應(yīng)經(jīng)雙方書面確認(rèn)。申請(qǐng)人在遞交注冊申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)將該產(chǎn)品前期溝通交流記錄及相關(guān)問題的解決情況進(jìn)行說明，并作為注冊資料申報(bào)。

三、臨床前研究

（一）針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品所防治的罕見病提供詳細(xì)的研究背景資料，包括疾病的發(fā)病原因、臨床癥狀、流行病學(xué)特征及該罕見病相關(guān)診斷及有效的治療方法，明確現(xiàn)有方法臨床應(yīng)用的優(yōu)缺點(diǎn)。該研究資料可以是申請(qǐng)人的科學(xué)研究結(jié)果或相關(guān)文獻(xiàn)資料的總結(jié)。

（二）充分闡述申報(bào)產(chǎn)品的作用機(jī)理，明確申報(bào)產(chǎn)品使用時(shí)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行充分的臨床前評(píng)估，產(chǎn)品臨床前研究應(yīng)能夠確認(rèn)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。

（三）提供申報(bào)產(chǎn)品詳細(xì)的研究資料，在產(chǎn)品性能研究過程中建議采用模擬試驗(yàn)，以驗(yàn)證產(chǎn)品在模擬條件下使用的性能，同時(shí)論證模擬參數(shù)的合理性。如有必要應(yīng)開展相應(yīng)的細(xì)胞試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)。產(chǎn)品研究資料應(yīng)能夠證明產(chǎn)品的可能有效性。

（四）提供申報(bào)產(chǎn)品與現(xiàn)有的診斷及治療方法（如有）和已上市同類產(chǎn)品（如有）充分的比較研究資料，并明確申報(bào)產(chǎn)品優(yōu)勢與患者受益情況。

四、免于臨床試驗(yàn)基本原則

（一）針對(duì)用于罕見病治療的醫(yī)療器械，其臨床前經(jīng)過充分的研究或有其他證據(jù)能夠確定患者使用該器械受益顯著大于風(fēng)險(xiǎn)的，企業(yè)在與技術(shù)審評(píng)部門進(jìn)行溝通的前提下，根據(jù)技術(shù)審評(píng)部門的意見，可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

（二）針對(duì)已有同類產(chǎn)品上市的醫(yī)療器械（不含體外診斷試劑），可采用同品種比對(duì)的方式對(duì)其臨床應(yīng)用的安全有效進(jìn)行評(píng)價(jià)；針對(duì)免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑產(chǎn)品，可采用同品種比對(duì)方式對(duì)其臨床樣本檢測性能進(jìn)行確認(rèn)。上述評(píng)價(jià)過程所選擇的同品種產(chǎn)品的安全有效性已得到充分驗(yàn)證。

（三）針對(duì)境外已上市的用于罕見病防治的醫(yī)療器械，其境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，可在注冊時(shí)作為臨床試驗(yàn)資料申報(bào)，如技術(shù)審評(píng)過程中審評(píng)部門認(rèn)為產(chǎn)品上市前無需再補(bǔ)充境內(nèi)臨床試驗(yàn)的，可免于臨床試驗(yàn)。

五、臨床試驗(yàn)基本原則

（一）臨床試驗(yàn)范圍

用于罕見病防治的醫(yī)療器械，如其臨床前研究不能證明該產(chǎn)品臨床應(yīng)用患者受益顯著大于風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試者受益情況，同時(shí)，對(duì)產(chǎn)品臨床應(yīng)用安全性進(jìn)行評(píng)估，所需罕見病病例數(shù)量可酌情減少。

用于罕見病診斷的醫(yī)療器械其適用人群除罕見病患者還包括疑似罕見病患者、正常人等人群，應(yīng)考慮此部分人群的風(fēng)險(xiǎn)受益，并進(jìn)行充分的臨床驗(yàn)證。

（二）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)疾病流行病學(xué)特征、發(fā)病原因、發(fā)病年齡及相關(guān)診療手段等選擇多家醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。所選臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)在該疾病診斷或治療方面具有明顯優(yōu)勢。

（三）臨床試驗(yàn)要求

臨床試驗(yàn)應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)置臨床應(yīng)用安全有效性評(píng)價(jià)要求，此外還應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)用醫(yī)療器械的患者可接受度、對(duì)患者可能造成的危害及不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間使用差異等。

1.用于治療罕見病的醫(yī)療器械

針對(duì)目前尚無有效治療手段的罕見病，申報(bào)產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)中應(yīng)明確治療效果的判定標(biāo)準(zhǔn)及制定依據(jù)；針對(duì)目前已有有效治療手段的罕見病，申報(bào)產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)過程中可采用與已有治療手段的對(duì)比研究，已有治療手段的有效性和患者風(fēng)險(xiǎn)受益比可匯總自臨床歷史研究數(shù)據(jù)。

2.用于診斷罕見病的醫(yī)療器械

（1）用于罕見病診斷或輔助診斷的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為臨床靈敏度、臨床特異性等，臨床試驗(yàn)中選擇對(duì)比方法可為該疾病公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)或已上市的同類產(chǎn)品，必要時(shí)應(yīng)對(duì)診斷結(jié)果進(jìn)行跟蹤隨訪。

（2）用于罕見病篩查的產(chǎn)品，應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品設(shè)定合理的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)。臨床試驗(yàn)中用于確認(rèn)篩查結(jié)果的方法應(yīng)為臨床公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。如有必要，篩查結(jié)果應(yīng)有跟蹤隨訪或其他方法確認(rèn)。

（四）臨床試驗(yàn)病例

1.用于治療罕見病的醫(yī)療器械

申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案應(yīng)綜合考慮疾病流行病學(xué)特征、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件及主要評(píng)價(jià)要求確定臨床試驗(yàn)病例數(shù)。病例數(shù)可不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，但研究者應(yīng)明確病例數(shù)確定的合理依據(jù)。

2.用于診斷罕見病的醫(yī)療器械

（1）針對(duì)適用范圍為罕見病診斷或輔助診斷的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床特異性確定臨床試驗(yàn)中需入組的陰性病例數(shù)量，陰性病例應(yīng)重點(diǎn)考慮對(duì)該疾病診斷可能存在干擾的病例；同時(shí)，臨床試驗(yàn)應(yīng)依據(jù)疾病流行病學(xué)特征、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件等因素確定陽性病例數(shù)量。陽性病例中可包含部分已確診的病例，進(jìn)行回顧性研究。陽性病例數(shù)可不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，但研究者應(yīng)明確陽性病例數(shù)量確定的合理依據(jù)。

（2）針對(duì)適用范圍為罕見病篩查的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)入組人群應(yīng)為該產(chǎn)品目標(biāo)適用人群，如正常人群或高風(fēng)險(xiǎn)人群，臨床試驗(yàn)方案應(yīng)依據(jù)疾病發(fā)病率確定受試者數(shù)量，應(yīng)保證臨床試驗(yàn)過程中至少有真陽性病例篩出。此外，臨床試驗(yàn)可包含部分已確診的病例，進(jìn)行回顧性研究，以補(bǔ)充評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床檢測性能。

六、批準(zhǔn)上市條件

（一）用于罕見病防治的醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中可根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益、產(chǎn)品預(yù)期臨床應(yīng)用情況、上市前研究等因素，考慮以下情況，附帶條件批準(zhǔn)上市：

1.限定可合法使用該產(chǎn)品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)范圍；

2.明確該產(chǎn)品臨床應(yīng)用過程中的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估需重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，以及患者需知情同意的內(nèi)容；

3.產(chǎn)品上市后需進(jìn)行的研究，例如：對(duì)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中入組的病例的后續(xù)研究及產(chǎn)品上市后臨床使用情況等；

4.設(shè)定上市后產(chǎn)品評(píng)價(jià)時(shí)限。

（二）注冊人應(yīng)按照注冊證載明內(nèi)容開展工作，并將評(píng)價(jià)結(jié)果報(bào)告相關(guān)注冊管理部門，注冊管理部門應(yīng)綜合產(chǎn)品上市前、上市后研究情況減少或取消產(chǎn)品注冊時(shí)所附帶條件。

七、其他要求

（一）按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》遞交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)口產(chǎn)品，如其境外臨床試驗(yàn)資料不能充分滿足評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性要求，應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品評(píng)價(jià)情況及臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)等因素，提供產(chǎn)品境內(nèi)臨床試驗(yàn)或上市后臨床使用數(shù)據(jù)。

（二）臨床評(píng)價(jià)方式為同品種比對(duì)的醫(yī)療器械產(chǎn)品（不含體外診斷試劑）和免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品具體情況，在產(chǎn)品上市后，免于提供臨床應(yīng)用情況或上市后評(píng)價(jià)資料。

（三）除上述要求外，關(guān)于醫(yī)療器械及體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的其他要求應(yīng)滿足現(xiàn)行法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（四）產(chǎn)品延續(xù)注冊時(shí)，對(duì)于未完成上市后產(chǎn)品評(píng)價(jià)的，在注冊人提供合理解釋的前提下，可準(zhǔn)予延續(xù)，同時(shí)修改注冊證中附帶批準(zhǔn)條件，申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)產(chǎn)品評(píng)價(jià)工作；對(duì)于無故未完成上市后評(píng)價(jià)的或注冊人提交的臨床使用數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)結(jié)果顯示產(chǎn)品未滿足安全有效性要求的，注冊管理部門應(yīng)視情況在延續(xù)注冊申請(qǐng)時(shí)不予批準(zhǔn)。