1997年抗CD20單抗——利妥昔單抗在美國上市，成為全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體，自此開啟淋巴瘤靶向治療時(shí)代。上市20多年，利妥昔單抗為眾多淋巴瘤患者帶來治愈機(jī)會(huì)。與此同時(shí)，業(yè)內(nèi)并未停止對(duì)新型CD20單抗的探索腳步，目前全球已有多個(gè)抗CD20單抗獲批，而國內(nèi)也隨著2019年2月22日首個(gè)國產(chǎn)利妥昔單抗獲批上市，開啟了中國CD20單抗自主研發(fā)的新時(shí)代。新藥的上市不僅豐富了淋巴瘤患者的治療選擇，也極大地鼓舞了多種新型藥物組合在淋巴瘤領(lǐng)域的探索。
·塑造經(jīng)典，利妥昔單抗重塑淋巴瘤治療格局
非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是成人最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中B細(xì)胞淋巴瘤占所有 NHL 的 85%[1]。傳統(tǒng)治療方法，包括化療、放療，毒副反應(yīng)較大，且缺乏特異性抗腫瘤活性，患者預(yù)后不佳。
橫跨二十多年，利妥昔單抗不斷引領(lǐng)并推進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤免疫靶向治療的深入。以利妥昔單抗（R）為基礎(chǔ)的R-base方案仍然是當(dāng)前國內(nèi)外指南推薦的B細(xì)胞淋巴瘤治療的基礎(chǔ)和標(biāo)準(zhǔn)方案，療效得到了數(shù)萬病例的驗(yàn)證，患者生存率明顯改善。然而，在新藥不斷涌現(xiàn)的時(shí)代，具有劃時(shí)代意義的利妥昔單抗是否依然能維持基石地位呢？
·新藥涌現(xiàn)，需兼顧療效與安全性，抗癌之路仍在繼續(xù)
利妥昔單抗的問世大大改善了NHL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者預(yù)后，是淋巴瘤治療領(lǐng)域取得的里程碑式進(jìn)展，但仍然有部分患者經(jīng)過免疫化療方案的治療出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者進(jìn)展。目前對(duì)利妥昔單抗耐藥的定義有點(diǎn)武斷：在使用含利妥昔單抗的治療方案完成治療期間或治療完成后6個(gè)月內(nèi)腫瘤無治療反應(yīng)或明顯改善。而實(shí)際上，利妥昔單抗作為一種免疫療法，很大程度上依賴于宿主激發(fā)其細(xì)胞毒性作用。BAX/BAK下調(diào)、CDC減少或抵抗、ADCC抵抗和抗凋亡機(jī)制的激活以及CD20低表達(dá)或缺失都有可能導(dǎo)致含利妥昔單抗方案治療無效。因此，腫瘤或宿主都有可能導(dǎo)致含利妥昔單抗方案治療的無效[2]。但是，化療增敏以及其他協(xié)同機(jī)制可以在某種程度上提高應(yīng)答率，降低利妥昔單抗耐藥的發(fā)生率。
圖1. 含利妥昔單抗方案治療無效的可能機(jī)制
為進(jìn)一步提高治療療效，研究者不斷探索，希望可以研發(fā)出一種可進(jìn)一步提升療效的新型CD20單抗。隨后，二代抗CD20單抗（代表藥物：奧法木單抗、維妥珠單抗和奧瑞珠單抗）和三代抗 CD20單抗（代表藥物：奧妥珠單抗）相繼涌現(xiàn)[3]。但目前國內(nèi)上市的新一代CD20單抗主要有奧妥珠單抗（FL/CLL）和奧法妥木單抗（多發(fā)性硬化），僅奧妥珠單抗在國內(nèi)獲批濾泡性淋巴瘤（FL）適應(yīng)癥。那么，利妥昔單抗和奧妥珠單抗這兩種CD20單抗，兩者究竟有多大的區(qū)別呢？
·結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制比較
不同CD20單抗作用位點(diǎn)略有不同：利妥昔單抗和奧伐木單抗均屬于I型抗CD20單抗，奧妥珠單抗屬于II型抗CD20單抗，但都通過ADCC、CDC、DCD等效應(yīng)機(jī)制發(fā)揮作用，只是強(qiáng)弱方面有所差異。體外研究顯示，與利妥昔單抗相比，奧妥珠單抗抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、誘導(dǎo)直接細(xì)胞死亡作用更強(qiáng)[4]，但CDC作用弱于利妥昔單抗。那么，這種機(jī)制上的細(xì)微差異反映在實(shí)際臨床研究上，是如何的呢？
圖2. 利妥昔單抗(A)和奧妥珠單抗的作用機(jī)制(B)[2]
■ 臨床療效和安全性比較
◆濾泡淋巴瘤：兩種單抗劑量差異較大，奧妥珠單抗獲益人群可能非常有限
GALLIUM研究是在全球開展的一項(xiàng)大型III期隨機(jī)對(duì)照研究，共納入1202例初治惰性NHL患者，其中多數(shù)為1-3a級(jí)、III/IV期或需治療的II期大腫塊腫瘤（≥7cm）FL患者。該研究比較了利妥昔單抗（n=601 靜脈注射375 mg/m2 6/8個(gè)療程，后續(xù)進(jìn)行2年的375 mg/m2/2月維持治療）和奧妥珠單抗（n=601 靜脈注射1000 mg 6/8個(gè)療程，后續(xù)進(jìn)行2年的1000 mg/2月維持治療）聯(lián)合CHOP、CVP或苯達(dá)莫司汀給藥對(duì)先前未經(jīng)治療的晚期FL患者的療效，研究的主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS，次要終點(diǎn)包括總生存期、整體有效性、安全性等。
圖3. GALLIUM研究設(shè)計(jì)
研究結(jié)果顯示，在GALLIUM研究中[5]，奧妥珠單抗聯(lián)合化療治療FL患者ORR與利妥昔單抗聯(lián)合化療組無明顯差異（86% vs. 81%，P=0.17），CR方面兩組也無明顯差異（62% vs. 57%，P=0.32）。在長期療效方面，奧妥珠單抗聯(lián)合化療組3年PFS為80%，利妥昔單抗聯(lián)合化療組為73.3%，略有提升6.7%。但PFS優(yōu)勢并未轉(zhuǎn)化為總生存期（OS）獲益，兩組OS無顯著差異。值得注意的是，亞組分析顯示，奧妥珠單抗僅在聯(lián)合苯達(dá)莫司汀時(shí)，奧妥珠單抗組PFS優(yōu)于利妥昔單抗組，而在聯(lián)合實(shí)際臨床常用的CHOP及CVP方案時(shí)，兩組PFS并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]?？梢妸W妥珠單抗的療效可能與聯(lián)合的化療方案有關(guān)。
另外需要特別關(guān)注的是，兩種單抗的用藥劑量上存在非常大的差異。R-化療誘導(dǎo)治療劑量為375 mg/m2，維持治療劑量為375 mg/m2；G-化療誘導(dǎo)治療劑量為固定劑量1000 mg，且第一療程需要在第1、8、15天給藥，采用的是劑量密集型的給藥方案，維持治療劑量為1000 mg。在GALLIUM研究中，奧妥珠單抗組總給藥量是利妥昔單抗組的1.77倍。可見，奧妥珠單抗的劑量提升可能是PFS略有增加的原因，然而劑量的增加可能也導(dǎo)致了不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
圖4. PFS及OS結(jié)果
圖5. 兩組不同聯(lián)合方案緩解情況
◆彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：新一代抗CD20單抗未取得突破性療效進(jìn)展
大型III期研究GOYA試驗(yàn)顯示[6]：G-CHOP方案與R-CHOP治療DLBCL患者PFS、OR、CR率及OS率并無明顯差異。也就是說奧妥珠單抗聯(lián)合化療用于侵襲性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤并未取得優(yōu)于利妥昔單抗的結(jié)果；反而AE增加較多。因此，目前國內(nèi)外指南（NCCN、CSCO）對(duì)于DLBCL一、二線治療，均未推薦奧妥珠單抗。對(duì)于侵襲性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤來說，抗癌攻堅(jiān)戰(zhàn)仍在繼續(xù)。
圖6. GOYA試驗(yàn)
◆初治邊緣區(qū)淋巴瘤：新一代CD20單抗未能給患者帶來額外獲益，但AE增加較多
在III期臨床試驗(yàn)GALLIUM研究中，通過對(duì)初治MZL患者的亞組分析，頭對(duì)頭比較奧妥珠單抗聯(lián)合化療 (G-Chemo) 與利妥昔單抗聯(lián)合化療 (R-Chemo) 在這類患者中的有效性和安全性。與經(jīng)典方案R-Chemo相比，新藥方案G-Chemo未能給患者帶來額外的獲益，但安全性風(fēng)險(xiǎn)增加。G-Chemo比R-Chemo組中的不良事件發(fā)生率更高，包括3-5級(jí)AE (86.1% vs 77.4%)、致死性AE (14.9% vs 9.7%) 和嚴(yán)重不良事件 (66.3% vs 51.6%)。因此，針對(duì)初治MZL患者的一線治療，R-Chemo 仍是相對(duì)更合適的選擇。與DLBCL類似，目前國內(nèi)外指南（NCCN、CSCO）對(duì)于MZL初始治療推薦的CD20單抗藥物只有利妥昔單抗[7]。
◆安全性：新一代抗CD20單抗不良反應(yīng)在研究中均有所增加
在GALLIUM III期研究中，奧妥珠單抗組3-5級(jí)不良事件的發(fā)生率（74.6% vs 67.8%）以及嚴(yán)重不良事件（46.1% vs 39.9%）發(fā)生率均高于利妥昔單抗組。此外，有薈萃分析顯示：與利妥昔單抗相比，奧妥珠單抗3-4級(jí)AE（RR 1.15，95% CI，1.09-1.2）包括血小板減少（RR 2.8，95% CI，1.92-4.06）、輸注相關(guān)反應(yīng)（RR 2.8，95% CI，2.16-3.64）和心臟事件（RR 1.65，95% CI，1.11-2.46）的發(fā)生率增加[8]。
圖7. GALLIUM 研究中奧妥珠單抗組和利妥昔單抗組不良事件總結(jié)
◆新藥時(shí)代，利妥昔單抗仍是多種B-NHL治療的基石
當(dāng)前，抗CD20單抗已經(jīng)發(fā)展到第三代，其中包括利妥昔單抗，奧妥珠單抗等，為淋巴瘤患者提供了更多選擇。在各種淋巴瘤亞型中，新一代抗CD20單抗在提升劑量的前提下，DLBCL中并未增加療效，且增加了不良反應(yīng)，所以無論在初治和復(fù)發(fā)難治DLBCL均未得到指南的推薦；而在FL的治療中,CD20的選擇，需要綜合化療聯(lián)合方案、患者身體狀態(tài)等因素，進(jìn)行選擇。利妥昔單抗作為第一代抗CD20單抗，問世已久，擁有豐富的臨床、真實(shí)世界療效及安全性數(shù)據(jù)，在B細(xì)胞淋巴瘤中的獲批適應(yīng)癥依然占據(jù)重要優(yōu)勢。而且隨著利妥昔單抗生物類似藥的獲批，國內(nèi)將會(huì)有更多淋巴瘤患者用上好藥、用得起藥。綜合考量獲批適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、價(jià)格等因素，從目前的臨床研究數(shù)據(jù)來看，新的抗CD20單抗無法替代利妥昔單抗的地位。目前，利妥昔單抗聯(lián)合化療仍是多種B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
近年來在國家政策推動(dòng)下，我國生物類似藥得到快速發(fā)展。根據(jù)外部資料顯示，我國首個(gè)生物類似藥漢利康?獲批5年以來，惠及眾多患者，長期5年os隨訪結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了產(chǎn)品的療效和安全性，在確保與原研藥質(zhì)量、療效和安全性相似的前提下，生物類似藥價(jià)格更加親民，很大程度上增加了藥物可及性，有力的推動(dòng)我們國家淋巴瘤治療的發(fā)展，讓更多淋巴瘤患者可愈且可及。
參考文獻(xiàn)
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【2】Ciara L. Freeman,Laurie H. Sehn,A tale of two antibodies: obinutuzumab versus rituximab.British Journal of Haematology.09 May 2018
【3】Luo C, Wu G, Huang X, et al. Efficacy and safety of new anti-CD20 monoclonal antibodies versus rituximab for induction therapy of CD20+ B-cell non-Hodgkin lymphomas: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021 Feb 5;11(1):3255.
【4】Obinutuzumab for the treatment of non-Hodgkin lymphomas. https://media.nature.com/original/magazine-assets/d42473-018-00278-8/d42473-018-00278-8.pdf
【5】Wolfgang Hiddemann, et, al. Immunochemotherapy With Obinutuzumab or Rituximab for Previously Untreated Follicular Lymphoma in the GALLIUM Study: In?uence of Chemotherapy on Ef?cacy and Safety JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, VOLUME 36, NUMBER 23, AUGUST 10,2018
【6】Sehn LH, Martelli M, Trněny M, et al. A randomized, open-label, Phase III study of obinutuzumab or rituximab plus CHOP in patients with previously untreated diffuse large B-Cell lymphoma: final analysis of GOYA. J Hematol Oncol. 2020;13(1):71.
【7】Herold, M. et al. Immunochemotherapy and Maintenance With Obinutuzumab or Rituximab in Patients With Previously Untreated Marginal Zone Lcymphoma in the Randomized GALLIUM Trial. HemaSphere 6, e699 (2022).
【8】Irina Amitai, Anat Gafter-Gvili, et, al. Obinutuzumab-related adverse events: A systematic review and meta-analysis, Hematol Oncol. 2021 Apr;39(2):215-221.
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