- 【藥品名稱】
通用名稱：替硝唑片
英文名稱：Tinidazole tablets - 【成份】替硝唑
- 【性狀】本品為類白色片或淡黃色薄膜衣片。
- 【適應(yīng)癥】
用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術(shù)后傷口感染；用于結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥；用于腸道及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病、加得納菌陰道炎等的治療；也可作為甲硝唑的替代藥用于幽門螺桿菌所致的胃竇炎及消化性潰瘍的治療。 - 【規(guī)格】0.5g
- 【用法用量】口服。1.厭氧菌感染：一次1g，一日1次，首劑量加倍，一般療程5～6日，或根據(jù)病情決定。2.預(yù)防手術(shù)后厭氧菌感染：手術(shù)前12小時(shí)1次頓服2g。3.原蟲感染：（1）陰道滴蟲病、賈第蟲?。簡蝿┝?g頓服，小兒50mg/kg頓服，間隔3～5日可重復(fù)1次。（2）腸阿米巴病：一次0.5g，一日2次，療程5～10日；或一次2g，一日1次，療程2～3日；小兒一日50mg/kg，頓服3日。（3）腸外阿米巴?。阂淮?g，一日1次，療程3～5日。
- 【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)少見而輕微，主要為惡心、嘔吐、上腹痛、食欲下降及口腔金屬味，可有頭痛、眩暈、皮膚瘙癢、皮疹、便秘及全身不適。此外還可有中性粒細(xì)胞減少、雙硫侖樣反應(yīng)及黑尿。高劑量時(shí)也可引起癲癇發(fā)作和周圍神經(jīng)病變。
- 【禁忌】
對(duì)替硝唑或吡咯類藥物過敏者、對(duì)本品中其他成份過敏者以及器質(zhì)性中樞神經(jīng)疾病患者禁用。
與其他結(jié)構(gòu)相似藥物一樣，有血液不調(diào)或惡病質(zhì)史的患者禁用。盡管目前的動(dòng)物和臨床研究中尚沒有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致長期血液病的例子。
妊娠早期（妊娠前3個(gè)月）的孕婦禁用。
哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停止服藥3天內(nèi)，暫停母乳喂養(yǎng)。 - 【注意事項(xiàng)】
1. 患者須知
患者應(yīng)該被告知本品應(yīng)與食品同服，以便盡量減少上腹部不適和胃腸道不良反應(yīng)。食物不影響替硝唑口服生物利用度。
患者應(yīng)該被告知在治療期及后3天內(nèi)禁止飲用含酒精的飲料及含有乙醇或丙二醇的制劑，以避免可能發(fā)生的雙硫侖樣反應(yīng)，如面部潮紅、腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心跳加速等。
患者應(yīng)規(guī)范服用本品，漏服或沒有完成整個(gè)療程的治療可直接降低治療效果，可能導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。
2. 包括替硝唑在內(nèi)的抗菌藥物僅用于細(xì)菌感染性疾病，本品不用于病毒感染。
3. 具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，包括替硝唑，都被認(rèn)為和各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)，如頭暈、頭昏、共濟(jì)失調(diào)、外周神經(jīng)病，以及較少見的驚厥。如果在本品應(yīng)用過程中出現(xiàn)任何精神癥狀，請(qǐng)立即停止用藥。
4. 據(jù)報(bào)道，有些用替硝唑治療的患者出現(xiàn)痙攣發(fā)作和周圍神經(jīng)病變的不良反應(yīng)，后者主要特點(diǎn)是四肢麻木或感覺異常。
5. 使用替硝唑可能導(dǎo)致念珠菌性陰道炎。在臨床研究中，235個(gè)婦女使用替硝唑治療細(xì)菌性陰道炎，其中有11人（占4.7%）出現(xiàn)了陰道霉菌感染。
6. 對(duì)機(jī)動(dòng)車駕駛及機(jī)械操作的影響
不需要特別注意。但是，如前述，具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的一類藥物，包括替硝唑，被認(rèn)為和一系列神經(jīng)癥狀有關(guān)，如頭暈、頭昏、共濟(jì)失調(diào)、外周神經(jīng)癥狀（感覺異常、感覺混亂、感覺減退），較少發(fā)生驚厥。如果在本品應(yīng)用過程中發(fā)生任何神經(jīng)癥狀，應(yīng)立即停藥。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】
目前尚無孕婦患者使用替硝唑的安全有效性研究數(shù)據(jù)。因?yàn)楸酒房赏高^胎盤，迅速進(jìn)入胎兒循環(huán)，因此妊娠3個(gè)月內(nèi)應(yīng)禁用。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)老鼠仔胎以最大劑量2500mg/kg(按體表面積轉(zhuǎn)換，約6.3倍最大人體治療劑量)給藥，無胎盤毒性以及致畸作用。一項(xiàng)研究表明，在孕鼠母體給藥500mg/kg(按體表面積轉(zhuǎn)換，約2.5倍最大人體治療劑量)有較高的胎兒死亡率。母體給藥600mg/kg(按體表面積轉(zhuǎn)換，約3倍最大人體治療劑量)與新生幼鼠的發(fā)育無生物學(xué)相關(guān)性。雖然說動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中潛在的致突變性和影響動(dòng)物再生不一定預(yù)見人類的藥物反應(yīng)，但是孕婦前三個(gè)月妊娠期服用替硝唑?qū)δ阁w和胎兒都是有潛在危險(xiǎn)的。
本品給藥72小時(shí)后在乳汁中排泄，在乳汁中濃度與血中濃度相似，故哺乳期婦女應(yīng)禁用。若必須用藥，應(yīng)暫停哺乳，并在停藥3日后方可授乳。 - 【兒童用藥】
對(duì)于原蟲病的治療，對(duì)兒童使用僅限于3歲以上患兒的賈第鞭毛蟲病和阿米巴蟲病。本品對(duì)治療3歲以下患兒的賈第鞭毛蟲病和阿米巴蟲病的安全性和有效性暫未明確。
對(duì)于厭氧菌感染治療和預(yù)防手術(shù)后厭氧菌感染，本品尚無12歲以下兒童的可用數(shù)據(jù)。 - 【老年用藥】臨床研究沒有提供足夠的65歲以上老年患者服用替硝唑的數(shù)據(jù)，所以不能確定他們是否有別于年輕患者。一般來說，老年患者劑量需要謹(jǐn)慎確定，要考慮盡量減少肝、腎、心臟的損傷，和一些并發(fā)癥以及與其他治療藥物的相互作用。
- 【藥物相互作用】
以下是關(guān)于甲硝唑的藥物相互作用的報(bào)道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學(xué)相關(guān)性的硝基咪唑類藥物，因此以下報(bào)道可能也會(huì)發(fā)生于替硝唑中。
1. 替硝唑?qū)ζ渌幬锏臐撛谟绊?br>華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關(guān)報(bào)道，替硝唑可以增強(qiáng)華法林及其他香豆素抗凝血?jiǎng)┑乃幮?，從而?dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內(nèi)，抗凝血?jiǎng)┯昧靠赡苄枰{(diào)整。
酒精、雙硫醒：在替硝唑治療期間及停藥后3天內(nèi)應(yīng)避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，酗酒患者同時(shí)服用甲硝唑和雙硫醒會(huì)出現(xiàn)精神病反應(yīng)。雖然替硝唑未見類似報(bào)道，但仍不應(yīng)該給近兩周內(nèi)服用過雙硫醒的患者使用替硝唑。
鋰：據(jù)報(bào)道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質(zhì)，但是建議同時(shí)使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監(jiān)測(cè)潛在的鋰中毒危險(xiǎn)。
苯妥英、磷苯妥英：據(jù)報(bào)道，口服甲硝唑的同時(shí)靜脈注射苯妥英將導(dǎo)致苯妥英半衰期的延長和清除率的降低。甲硝唑并沒有顯著影響苯妥英口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。
環(huán)孢菌素、他克莫司：據(jù)一些報(bào)道顯示，甲硝唑有可能提高環(huán)孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)這些患者免疫抑制藥物的毒性反應(yīng)。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會(huì)降低氟尿嘧啶的清除率從而導(dǎo)致對(duì)治療效果無益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的氟尿嘧啶相關(guān)的毒性反應(yīng)。
2. 其他藥物對(duì)替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導(dǎo)劑/抑制劑：替硝唑與誘導(dǎo)肝微粒體酶的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會(huì)延長替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
消膽胺：有報(bào)道顯示消膽胺可降低甲硝唑21%的口服生物利用度。因此建議消膽胺和替硝唑單獨(dú)給藥，以降低對(duì)替硝唑口服生物利用度的潛在影響。
土霉素：據(jù)報(bào)道，土霉素會(huì)拮抗甲硝唑的治療效果。
3. 實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的藥物相互作用
與甲硝唑類似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標(biāo)的測(cè)定，如谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶?？赡苡^測(cè)到零值。所有有干擾現(xiàn)象報(bào)道的含量測(cè)定試驗(yàn)，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應(yīng)過程中(NAD +??NADH)酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類似，替硝唑也可能會(huì)產(chǎn)生短暫的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少，然而在臨床試驗(yàn)中沒有觀測(cè)到由替硝唑引起的持續(xù)的血液學(xué)異?，F(xiàn)象。如果有必要重復(fù)治療，建議進(jìn)行白細(xì)胞總數(shù)和分類計(jì)數(shù)。 - 【藥物過量】未見人類替硝唑藥物過量的相關(guān)報(bào)導(dǎo)。
藥物過量的治療：替硝唑過量無特異性解毒藥，因此，治療要對(duì)癥下藥。洗胃法可能有效。血液透析也可以考慮，因?yàn)榇蠹s43%的體內(nèi)藥物可以在血液透析6小時(shí)內(nèi)消除。 - 【藥理毒理】
藥理作用
作用機(jī)制：替硝唑是抗原蟲藥和抗菌藥。替硝唑的硝基可被毛滴蟲的細(xì)胞提取物還原，還原產(chǎn)生的自由硝基具有抗原蟲活性。在體外試驗(yàn)中，化學(xué)還原的替硝唑可釋放亞硝酸鹽，并造成純化的細(xì)菌DNA的損傷。另外，該藥可引起細(xì)菌細(xì)胞DNA堿基變化和哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA鏈斷裂。替硝唑抗賈第蟲和阿米巴原蟲的作用機(jī)制尚不明確。
抗菌活性：細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)尚不能作為細(xì)菌性陰道炎的常規(guī)診斷方法。潛在細(xì)菌病原體、陰道加德納菌、活動(dòng)彎曲桿菌屬或支原體藥敏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)方法尚未確立。已獲得了以下體外數(shù)據(jù)，但其臨床意義尚不明確。替硝唑?qū)εc細(xì)菌性陰道病有關(guān)的以下大多數(shù)病原體有體外活性：類桿菌屬、陰道加德納菌、普雷沃菌屬。替硝唑?qū)Υ蠖鄶?shù)陰道乳酸菌未顯示抗菌活性。
抗原蟲活性：在體外和臨床感染中均證實(shí)替硝唑?qū)σ韵略x有活性：陰道毛滴蟲、賈第蟲（也稱梨形鞭毛蟲）和阿米巴原蟲。尚無可用于臨床微生物實(shí)驗(yàn)室的原蟲性寄生蟲的標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗(yàn)方法。
耐藥性：尚未考察替硝唑?qū)εc細(xì)菌性陰道炎有關(guān)的賈第蟲、阿米巴原蟲或細(xì)菌的耐藥性。
交叉耐藥性：在體外，大約38%對(duì)甲硝唑敏感性下降的陰道毛滴蟲對(duì)替硝唑亦表現(xiàn)出敏感性下降。其臨床意義尚不明確。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：Beagle犬連續(xù)28天經(jīng)口給予替硝唑100、300和1000mg/kg/天，在第18天高劑量因嚴(yán)重臨床癥狀降為600mg/kg/天。與給藥相關(guān)的反應(yīng)表現(xiàn)為中、高劑量組雌雄動(dòng)物胸腺萎縮和所有劑量組雄性動(dòng)物前列腺萎縮。雌性動(dòng)物的無明顯毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）為100mg/kg/天；雄性動(dòng)物因在100mg/kg/天（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的0.9倍）劑量下產(chǎn)生輕微的前列腺萎縮而未能確定NOAEL。
遺傳毒性：在Ames試驗(yàn)中，替硝唑?qū)κ髠抽T菌TA100株有致突變性，TA98株為陰性結(jié)果，TA1535、1537及1538株陽性和陰性結(jié)果均可見，肺炎克雷伯菌結(jié)果陽性。替硝唑CHL/CHO染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陰性，小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陽性。
生殖毒性：在一項(xiàng)60天給藥的生育力毒性試驗(yàn)中，替硝唑在600mg/kg/天劑量（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的3倍）下可降低雄性大鼠生育力并導(dǎo)致睪丸組織損傷。300和600mg/kg/天劑量可影響精子形成。100mg/kg/天（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的0.5倍）為睪丸和精子形成的無明顯影響劑量。上述作用為5-硝基咪唑類藥物的特征。
妊娠小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，替硝唑在最高劑量2500mg/kg（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的6.3倍）下未見胚胎-胎仔毒性或致畸作用。妊娠大鼠在500mg/kg劑量（以體表面積計(jì)，約為人最高治療劑量的2.5倍）下可見胎仔死亡率略有升高。
替硝唑可透過胎盤屏障進(jìn)入胎循環(huán)。替硝唑可在乳汁中排泄，其濃度與血清藥物濃度相似。
致癌性：據(jù)報(bào)道，甲硝唑（具有相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)的硝基咪唑類藥物）對(duì)小鼠和大鼠有致癌性，對(duì)倉鼠未見致癌性。甲硝唑的幾項(xiàng)試驗(yàn)顯示出小鼠肺、肝、淋巴腫瘤和雌性大鼠乳房、肝致癌性的證據(jù)。尚無替硝唑在大鼠、小鼠或倉鼠致癌性試驗(yàn)的報(bào)道。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收：
本品口服后吸收迅速、完全。一項(xiàng)以健康成人志愿者為受試者的替硝唑片生物利用度研究表明，受試者空腹口服2g替硝唑，血藥濃度峰值時(shí)間(Tmax)為1.6 ±0.7小時(shí)，最大血藥濃度(Cmax)為 47.7(±7.5 μg/ml，72小時(shí)內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積（AUC）(AUC, 0-∝) 為901.6 ± 126.5 μg/hr/ml，半衰期（T1/2）是13.2±1.4h。體內(nèi)濃度在24小時(shí)為14.3 μg/ml, 48小時(shí)內(nèi)3.8 μg/ml，72小時(shí)內(nèi)0.8 μg/ml。2.5～3天體內(nèi)濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。
本品與食物同時(shí)服入與空腹給藥相比，導(dǎo)致Tmax推遲2小時(shí)，Cmax大約降低10%，但是對(duì)AUC和T1/2無影響。
分布：
本品吸收后能迅速地進(jìn)人到各組織和體液中，透過血腦屏障，廣布于全身。分布容積大約是50升，12%替硝唑與血漿蛋白結(jié)合。替硝唑透過胎盤屏障，透過乳汁排泄。
代謝：
替硝唑大部分在體內(nèi)代謝，主要方式是氧化、水解、共軛結(jié)合。在血漿中大部分以原形存在，少量代謝為2-羥甲基代謝物。替硝唑通過CYP3A4完成生物轉(zhuǎn)化，體外代謝研究表明替硝唑濃度在75μg/mL 以上，不會(huì)抑制CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2D6、CYP2E1及 CYP3A4等酶的活性。
替硝唑與其他藥物的代謝相互作用暫不明確。
消除：
替硝唑的血漿半衰期大約是12～14小時(shí)。藥物經(jīng)肝和腎排出。替硝唑在尿液中以原型（大約占給藥劑量的20%～25%）排出，大約12%的藥物在糞便中排出。
腎功能不全患者：
替硝唑在健康受試者和腎功能受損(CrCL≤ 22mL/min)患者中的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著差異。但是，通過血液透析，腎臟對(duì)替硝唑的消除率明顯增強(qiáng)；半衰期由12.0小時(shí)減少到4.9小時(shí)。
大約43%的體內(nèi)替硝唑在血液透析的6小時(shí)中消除。
目前尚無常規(guī)腹膜透析患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)
肝功能不全患者：
沒有數(shù)據(jù)顯示肝功能受損患者的替硝唑藥代動(dòng)力學(xué)。甲硝唑，同樣含有硝基咪唑類結(jié)構(gòu)的相似藥物，有數(shù)個(gè)報(bào)道顯示，肝功能受損患者代謝消除率降低。 - 【貯藏】遮光，密封保存。
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國藥典》2010年版二部
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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