- 【藥品名稱】
通用名稱：去羥肌苷腸溶膠囊
商品名稱：天方正元
英文名稱：Didanosine Enteric-Coated Capsules
漢語拼音：Quqiangjigan Changrong Jiaonang - 【成份】去羥肌苷
- 【性狀】本品為腸溶膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚍勰?。
- 【適應(yīng)癥】
本品適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物合用,以治療HIV-1(人類免疫缺陷病毒)感染患者。 - 【規(guī)格】0.1g
- 【用法用量】本品應(yīng)空腹、不破碎完整吞服?？诜┝堪大w重服用,每日一次。見表2。
表2 本品劑量
患者體重 劑量
≥60kg 400mg,一次/日
＜60kg 250mg,一次/日
劑量調(diào)整:一旦出現(xiàn)胰腺炎的臨床征兆和實(shí)驗(yàn)室檢查異常,患者應(yīng)即刻暫緩用藥并確定是否發(fā)生胰腺炎。胰腺炎被確診后,停止使用本品。
若患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變的癥狀,待此癥狀消退后,患者仍能耐受減量的本品治療。重復(fù)使用本品后,若再出現(xiàn)外周神經(jīng)病變,應(yīng)考慮完全停止本品治療。
腎功能損害的患者服用本品,因消除速率降低,劑量需作調(diào)整,腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時(shí)間列表3。
劑量
肌酐清除率 (ml/min) ≥60kg(體重) ＜60kg(體重)
≥60 400mg,一日一次 250mg,一日一次
30～59 200mg,一日一次 125mg,一日一次
10～29 125mg,一日一次 125mg,一日一次
＜10 125mg,一日一次 *
*不適用于肌酐清除率<10ml/分鐘,體重低于60kg的患者,應(yīng)另外制定劑量。
連續(xù)腹膜透析或血液透析的患者—建議使用常規(guī)劑量給藥(參閱表3:肌酐清除率小于10ml/分鐘患者的推薦劑量)。血液透析后,不需要再補(bǔ)充給藥。
肝功能損害—參閱注意事項(xiàng)。
- 【不良反應(yīng)】約9%的用藥患者在推薦劑量或低于推薦劑量時(shí)發(fā)生胰腺炎。約34%的治療病人在正常推薦劑量或低于推薦劑量情況下出現(xiàn)外周神經(jīng)病變,有神經(jīng)痛或神經(jīng)毒性藥物治療史的病人發(fā)生率較高,表現(xiàn)為麻刺感、灼燒感或疼痛、手腳麻木等。
已報(bào)道有4名兒童因應(yīng)用高于推薦劑量而出現(xiàn)視網(wǎng)膜失色素癥。此外,約1/3用藥者有頭痛和腹瀉；20%～25%病人出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、失眠、藥疹、瘙癢等；10%～20%病人可呈現(xiàn)憂郁、疼痛、便秘、口炎、味覺障礙、肌痛、關(guān)節(jié)炎、肝酶異常。 - 【禁忌】對本品過敏者禁用。
- 【注意事項(xiàng)】1、已經(jīng)在單獨(dú)或聯(lián)合用藥的患者中出現(xiàn)致命的胰腺炎,應(yīng)注意免疫抑制的程度。有胰腺炎征兆的患者需暫時(shí)終止用藥,已確診胰腺炎者須立即停藥。用去羥肌苷/司他夫定治療的患者也許會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的危險(xiǎn)。因延長生命所需,使用有胰腺毒性的藥物時(shí),需停止去羥肌苷治療?；颊哂谢家认傺椎奈ｋU(xiǎn)因素時(shí),使用去羥肌苷須密切注意且明確無危險(xiǎn)才可用藥?；加袊?yán)重的HIV感染者有增加胰腺炎的危險(xiǎn)須密切隨訪。如果不調(diào)整劑量,腎損傷患者有增大胰腺炎的危險(xiǎn)。發(fā)生胰腺炎的幾率與劑量無關(guān)。在小兒用藥研究中,胰腺炎發(fā)生幾率為3%(初始劑量)和13%(較高劑量)。有胰腺炎體征或已確證胰腺炎的患者須終止去羥肌苷治療。
2、單獨(dú)或聯(lián)用核苷類似物已有乳酸性酸中毒/脂肪變性肝腫大報(bào)道,甚至是致命的,包括去羥肌苷及其他抗病毒藥。這些情況在女性患者中同樣常見。肥胖和長期的核苷類治療也許是危險(xiǎn)因素。對于已知有肝病危險(xiǎn)的患者,服用去羥肌苷須特別注意；但沒有肝病危險(xiǎn)的患者,也有此嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道。用去羥肌苷治療時(shí),在臨床或?qū)嶒?yàn)室研究中證明有乳酸中毒征兆或者發(fā)現(xiàn)肝臟毒性(肝腫大、脂肪變性,即使未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高)。
3、視網(wǎng)膜病變和視神經(jīng)炎:在小兒與成人患者中均有報(bào)道。接收去羥肌苷治療的患者建議定期檢查視網(wǎng)膜。
4、警惕外周神經(jīng)病變:外周神經(jīng)病變表現(xiàn)為手或腳麻木、麻刺感或疼痛,在接受去羥肌苷療法的患者中已有報(bào)導(dǎo)。外周神經(jīng)病變在下述患者中較常見:晚期艾滋病患者、曾有神經(jīng)病變史者或曾服用過神經(jīng)毒性藥物者(包括司他夫定等)。
5、去羥肌苷應(yīng)空腹、餐前30分鐘或餐后2小時(shí)服用。
6、避免飲用酒精類飲料,因可能增加去羥肌苷毒性。
7、患者須知:去羥肌苷不能治愈艾滋病,患者可能繼續(xù)出現(xiàn)艾滋病并發(fā)癥包括機(jī)會(huì)性感染,因此,患者仍需在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下治療。治療期間,并不能減少艾滋病病毒通過性接觸及血液污染傳播。長期使用去羥肌苷對人體影響目前仍然未知。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】有實(shí)驗(yàn)顯示,去羥肌苷能通過大鼠胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒。在懷孕婦女,尚未有充分核實(shí)的研究。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)言人類對藥物的反應(yīng),因此,懷孕期間,一般不要使用去羥肌苷。
已經(jīng)有報(bào)導(dǎo),懷孕婦女同時(shí)服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥引起的致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險(xiǎn)。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時(shí)應(yīng)警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發(fā)生,并早期診斷。
哺乳期婦女:建議艾滋病病毒感染的婦女不要哺乳,以便使也許還未被感染的孩子避開艾滋病病毒的傳染。大鼠研究表明,去羥肌苷及其代謝物會(huì)分泌在乳汁。是否會(huì)分泌在人的乳汁中未知。 - 【兒童用藥】尚未確證本品在兒童中使用安全及有效性。
- 【老年用藥】以本品治療高于65歲老年HIV患者時(shí)引起胰腺炎發(fā)病率約10%,而一般患者發(fā)病率為5%,高齡老年人服用本品臨床人數(shù)不足,因此難以確定老年人胰腺炎發(fā)病率與一般患者發(fā)病率之間的差別,去羥肌苷影響患者腎功能并引起毒性反應(yīng),尤其對腎功能不全患者。因此,老年人更容易引起腎功能進(jìn)一步損害,必須制定合適劑量。
- 【藥物相互作用】藥物相互作用研究證明以下藥物與去羥肌苷沒有顯著的臨床藥代動(dòng)力學(xué)影響:氨苯砜、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韋拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韋、司他夫定、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)、甲氧芐啶及齊多夫定。其中氨苯砜、奈韋拉平、利福布汀、利托那韋、司他夫定及齊多夫定的研究是多次用藥研究。而洛哌丁胺、甲氧氯普胺、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)及甲氧芐啶是用單劑量給藥研究的,故對穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響未知。
吸收后會(huì)影響胃液中酸度的藥物(如酮康唑、伊曲康唑等),至少須在服用去羥肌苷前2小時(shí)服用。
更昔洛韋:去羥肌苷提前2小時(shí)或一起服用,去羥肌苷的穩(wěn)態(tài)AUC提高了111±114%。當(dāng)去羥肌苷提前2小時(shí)服用,更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC減少了21±17%；但同時(shí)服用沒有顯著變化。
喹諾酮類抗生素:去羥肌苷應(yīng)在服環(huán)丙沙星前6小時(shí)或后2小時(shí)服用,如同時(shí)服用去羥肌苷,最佳間隔時(shí)間見喹諾酮說明書。
與其它抗病毒藥物聯(lián)用,可使地拉夫定AUC減少20%、茚地那韋84%。為避開此相互作用,地拉夫定或茚地那韋應(yīng)在服用去羥肌苷之前1小時(shí)服用。奈非那韋應(yīng)在去羥肌苷服用后1小時(shí)內(nèi)服用,此時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)無顯著變化。 - 【藥物過量】目前尚無去羥肌苷過量服用的解毒藥。曾報(bào)道患者初始服用10倍的推薦劑量,毒性包括:胰腺炎、周圍神經(jīng)痛、腹瀉、高尿酸血癥及肝功能損害。雖然血透可清除部分去羥肌苷,但腹膜透析并不能清除去羥肌苷。
- 【藥理毒理】[藥理作用]
去羥肌苷是核苷類藥物,與人體內(nèi)的腺苷相比,后者的3'-羥基為氫。去羥肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后,生成有活性的代謝物5'-三磷酸雙脫氧腺苷。5'-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。其機(jī)制包括與體內(nèi)三磷酸脫氧腺苷競爭,從而摻入至病毒DNA中,終止DNA鏈的延長,起到抑制HIV的生長。
體外HIV敏感性:用HIV-1感染的淋巴細(xì)胞系和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng),測定去羥肌苷體外抗病毒活性。在淋巴細(xì)胞系,50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(IC50)范圍在2.5到10μM之間(1μM=0.24μg/ml)。同樣,對于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng),IC50范圍在0.01到0.1μM之間。盡管體外HIV對去羥肌苷的敏感性已確定,去羥肌苷對人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。
耐藥性:從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進(jìn)行遺傳分析,發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)錄酶中有三個(gè)氨基酸發(fā)生了突變,即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個(gè)月的60例病人(其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療)中分離出HIV-1進(jìn)行表型分析發(fā)現(xiàn),60個(gè)患者中有10個(gè)患者,其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒,或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變,至于遺傳型與表型的改變與臨床的相關(guān)性,目前尚未確定。
交叉耐藥:經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后,39例病人中分離出HIV-1,其中有2例在體外對齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶中有五個(gè)突變,即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M,這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。
[毒理研究]
1、動(dòng)物毒理學(xué):小鼠和大鼠的大于90天的長期毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),當(dāng)去羥肌苷劑量相當(dāng)于人的吸收劑量的1.2至12倍時(shí),引起劑量限制性骨骼肌肉毒性,而在狗的長期毒性實(shí)驗(yàn)中,未發(fā)現(xiàn)此毒性,此發(fā)現(xiàn)與人服用去羥肌苷是否會(huì)發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性,目前尚不明確。然而,已有報(bào)道服用其他核苷類藥物會(huì)發(fā)生肌肉病變。
2、遺傳毒性:去羥肌苷在下列遺傳毒性實(shí)驗(yàn)中呈陽性:
（1）大腸桿菌測試株WP2uvrA細(xì)菌突變實(shí)驗(yàn)；
（2）L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)；
（3）人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)；
（4）中國倉鼠肺細(xì)胞的體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)；
（5）BALB/c3T3體外轉(zhuǎn)型實(shí)驗(yàn)。
3、在Ames沙門氏菌突變實(shí)驗(yàn)和大鼠、小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)中,未發(fā)現(xiàn)突變。
4、生殖毒性:懷孕、生殖和生育力:屬生殖試驗(yàn)B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算,12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性；這些大鼠進(jìn)食量和體重減少,而后代的體格和功能發(fā)籪均不受影響。第二代無明顯變化。有實(shí)驗(yàn)顯示,去羥肌苷能通過大鼠胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒。在懷孕婦女,尚未有充分核實(shí)的研究。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)言人類對藥物的反應(yīng),因此,懷孕期間,一般不應(yīng)使用去羥肌苷。
5、已經(jīng)有報(bào)導(dǎo),懷孕婦女同時(shí)服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險(xiǎn)。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時(shí)應(yīng)警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發(fā)生,并早期診斷。
6、致癌作用和致突變作用:一項(xiàng)去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究,為期分別為22和24個(gè)月,在小鼠實(shí)驗(yàn)中,去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日,雌雄兩性同樣劑量。8個(gè)月后,雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日,雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個(gè)較高劑量；雄性小鼠不能耐受高劑量；按相對AUC比較,雌性小鼠所用的小劑量,相當(dāng)于人用最高劑量的0.68倍,雄性小鼠所用的中劑量相當(dāng)于人用的最高劑量的1.7倍。在大鼠實(shí)驗(yàn)中,去羥肌苷的初始劑量為100、250和1100mg/公斤/日,18個(gè)月后,高劑量減少為500mg/公斤/日,雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當(dāng)于人用最高劑量的3倍。
7、最大耐受劑量時(shí),去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發(fā)生率。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】表1總結(jié)了去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)。去羥肌苷吸收迅速,口服給藥一般在0.25至1.5hr內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。在50到400mg劑量范圍內(nèi),去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。穩(wěn)態(tài)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)與一次給藥的數(shù)據(jù)無明顯差異。體外試驗(yàn)表明,去羥肌苷與血清蛋白的結(jié)合微弱(<5%)。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,去羥肌苷在人體內(nèi)的代謝與內(nèi)源性的嘌呤的代謝一樣。
表1 去羥肌苷在成人中藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)
參數(shù) 平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 n
口服生物利用度a 42±12% 6
表觀分布容積 1.08±0.22l/μg 6
腦脊液—血漿比例b 21±0.03% 5
系統(tǒng)清除率b 13.0±1.6ml/min/kg 6
腎臟清除率 5.5±2.1ml/min/kg 6
清除半衰期a 去羥肌苷尿液 1.5±0.4h 6
回收率c 18±8% 6
a 去羥肌苷緩沖劑型口服給藥
b 靜脈給藥
c 平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差
食物對去羥肌苷影響:
用餐后服用去羥肌苷腸溶膠囊,去羥肌苷血漿濃度(Cmax)與血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)分別降低46%與19%。因此本品應(yīng)空腹服用。 - 【貯藏】遮光、密封保存。
- 【包裝】鋁塑泡罩包裝,每盒12粒。
- 【有效期】暫定12個(gè)月。
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：