- 【藥品名稱】
通用名稱：氟伐他汀鈉膠囊
商品名稱：來適可®
英文名稱：Fluvastatin Sodium Capsules
漢語拼音：Fufatatingna Jiaonang - 【成份】活性成份：氟伐他汀鈉
- 【性狀】 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為類白色至微黃色顆粒狀粉末。
- 【適應(yīng)癥】
用于飲食未能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常（Fredrickson IIa 和
IIb 型）。 - 【規(guī)格】20mg，40mg
- 【用法用量】在開始本品治療前及治療期間，患者必須堅(jiān)持低膽固醇飲食。
常規(guī)劑量：
推薦劑量為 20 或 40 毫克，每日一次。晚餐時或睡前吞服。
要根據(jù)個體對藥物和飲食治療的反應(yīng)以及公認(rèn)的治療指南來調(diào)整劑量。膽固醇極高或?qū)λ?
物反應(yīng)不佳者，可增加劑量至 40 毫克每日兩次。給藥后，四周內(nèi)達(dá)到最大降低低密度脂蛋
白膽固醇（LDL-C）作用。長期服用持續(xù)有效。
腎功能不全患者的劑量：
由于本品幾乎完全由肝臟清除，僅有不到 6%的藥物進(jìn)入尿中，因此，對輕至中度腎功能
不全的患者不必調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能不全的患者不能用本品治療。 - 【不良反應(yīng)】根據(jù)其發(fā)生率對不良反應(yīng)進(jìn)行排列，發(fā)生率定義如下：
常見（≥1/100，<1/10）的不良反應(yīng)有：失眠、頭痛、腹瀉、腹痛及惡心、
罕見（≥1/10，000）（<1/1，000）的不良反應(yīng)有：過敏性反應(yīng)如皮疹，蕁麻疹、肌痛、肌無力以及肌病
非常罕見（<1/10，000）的不良反應(yīng)有：血小板減少、與高脂血癥有關(guān)的感覺異常、感知遲鈍、感
覺減退、血管炎、胰腺炎、肝炎、其它皮膚反應(yīng)（如濕疹、皮炎、皰疹）、面部水腫以及血管性水腫、橫紋肌溶解、肌炎、紅斑狼瘡樣反應(yīng)
最常見藥物不良反應(yīng)為輕微的胃腸道癥狀，失眠和頭痛。
試驗(yàn)室檢查異常：
和其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑及降脂藥物一樣，使用氟伐他汀可能出現(xiàn)肝功能的生化檢查異常。少數(shù)患者（1－2％）轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限 3 倍。極少數(shù)患者（0.3%-1.0%）的肌酸肌酶（CK）超過正常上限值的 5 倍。 - 【禁忌】已知對氟伐他汀或藥物的其它任何成份過敏的患者。
活動性肝病或持續(xù)的不能解釋的轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。
懷孕和哺乳期婦女以及未采取可靠避孕措施的育齡婦女。
嚴(yán)重腎功能不全的患者。 - 【注意事項(xiàng)】1、肝功能
和其他降脂藥物一樣，所有患者要在開始服用藥物之前及開始治療后第 12 周或者劑量增加時，需要定期進(jìn)行肝功能檢查。如果谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高大于正常上限的 3 倍或以上，應(yīng)該停藥。有個別關(guān)于可能是藥物引起肝炎的報(bào)告，停藥后可緩解。慎用于有肝臟疾病或大量飲酒的患者。
2、骨骼肌功能
服用其他HMG-CoA 還原酶抑制劑的患者有發(fā)生肌?。ò⊙缀蜋M紋肌溶解癥）的報(bào)告。使用氟伐他汀很少有肌病的報(bào)道，肌炎和橫紋肌溶解的報(bào)道極為罕見。如出現(xiàn)不明原因的彌漫性肌肉疼痛，觸痛或無力和/或明顯的肌酸激酶（CK）水平升高，要考慮肌病，肌炎或橫紋肌溶解。因此應(yīng)該告知患者出現(xiàn)上述情況要立即報(bào)告，特別是伴有無力或發(fā)熱。無論是否確診出現(xiàn)肌肉相關(guān)疾病，只要 CK 水平顯著升高（超過正常上限 5 倍），則應(yīng)停止氟伐他汀治療。
3、肌酸激酶的測定
目前在使用他汀類藥物的患者中，在無相關(guān)癥狀的情況下沒有證據(jù)顯示需要常規(guī)監(jiān)測血漿肌酸激酶或其他肌肉相關(guān)酶類。如果測定肌酸激酶，應(yīng)該避免劇烈運(yùn)動或者存在任何可疑的引起 CK升高的其他情況，否則難以解釋和分析。
4、治療前
和其他他汀類藥物一樣，氟伐他汀應(yīng)該慎用于具有橫紋肌溶解及其并發(fā)癥的易患人群。在下列情況下，使用前要測定肌酸激酶水平：
－腎臟損傷；
－甲狀腺功能低下；
－遺傳性肌病的家族史或個人史；
－既往使用他汀或貝特類藥物的肌毒性史；
－酗酒；
－高齡患者（>70 歲），根據(jù)是否存在其他的橫紋肌溶解的易患因素判斷是否需要測定。
在此情況下，醫(yī)生需要評估治療的風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)的效益，并進(jìn)行臨床監(jiān)測。如果 CK 水平在基線時顯著升高（超過正常上限 5 倍），在 5－7 天之后需要重復(fù)測定來確認(rèn)結(jié)果，如果CK水平仍然顯著升高（超過正常上限 5 倍），不應(yīng)開始治療。
5、治療過程中
如果在接受氟伐他汀治療的患者中出現(xiàn)肌肉相關(guān)的癥狀如疼痛，無力或痙攣，應(yīng)該測定其CK水平，如果 CK水平顯著升高（超過正常上限 5 倍）應(yīng)該停止治療。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉癥狀導(dǎo)致日常生活不適，即使 CK 水平小于等于正常上限 5 倍,也應(yīng)該考慮停止治療。
如果癥狀緩解，CK 水平恢復(fù)正常，可以考慮在密切監(jiān)測下重新使用最低劑量氟伐他汀或其他他汀類藥物。
有報(bào)道他汀類藥物在聯(lián)合使用免疫抑制藥物（包括環(huán)孢素），貝特類藥物，煙酸或紅霉素時，發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性增加。但是在臨床試驗(yàn)中，氟伐他汀和煙酸，貝特類藥物或環(huán)孢素的合用沒有觀察到這種現(xiàn)象。上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)個別病例出現(xiàn)氟伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)合用藥或氟伐他汀與秋水仙素聯(lián)合用藥后出現(xiàn)肌病。本品在這類患者中應(yīng)該慎重使用（見藥物相互作用）。
同合子家族性高膽固醇血癥：對這種罕見情況，氟伐他汀無臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)。
對駕駛和使用機(jī)器的影響：無相關(guān)數(shù)據(jù)。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】1、妊娠：由于HMG-輔酶 A 還原酶抑制劑減少膽固醇的合成，并且可能使某些具有生物活性的膽固醇衍生物合成減少，若妊娠婦女服用則可能對胎兒有害。因此，本品禁用于妊娠婦女，也禁用于未采取可靠避孕措施的育齡婦女。治療期間如懷孕，應(yīng)停用本品。
2、哺乳：哺乳期婦女禁用本品。 - 【兒童用藥】由于在 18 歲以下年齡組缺乏使用氟伐他汀的臨床經(jīng)驗(yàn)，18 歲以下患者不推薦使用本品。
- 【老年用藥】臨床研究已經(jīng)證明了 65 歲以上或以下的患者服用本品均為有效的和可耐受的。在老年患者（>65 歲）中療效增強(qiáng)，耐受性沒有降低，因此不需要調(diào)整劑量。
- 【藥物相互作用】1、食物：晚餐時或晚餐后 4 小時服用氟伐他汀，其降血脂作用無明顯差異。沒有發(fā)現(xiàn)氟伐他汀與其他 CYP3A4 底物（包括西柚汁）之間相互作用。
2、其他藥物對氟伐他汀的影響：
（1）貝特類藥物和煙酸：氟伐他汀分別和苯扎貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特或煙酸聯(lián)合使用，氟伐他汀或其他降脂類藥物的生物利用度無臨床意義的變化?？紤]到其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑和上述藥物聯(lián)合應(yīng)用時，發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加，氟伐他汀和上述藥物聯(lián)合應(yīng)用時亦需慎重（見注意事項(xiàng)）。
（2）伊曲康唑和紅霉素：氟伐他汀與細(xì)胞色素 P450（CYP）3A4 的強(qiáng)效抑制劑伊曲康唑和紅霉素同時應(yīng)用，對氟伐他汀生物利用度的影響很少。因?yàn)榉ニ∨c此酶的關(guān)系很小，因此推斷其他的 CYP3A4抑制劑如酮康唑，環(huán)孢素等不會影響氟伐他汀的生物利用度。CYP2C9 同工酶在氟伐他汀的代謝過程中起主要的作用（約 75%），而 CYP2C8 和 CYP3A4 起到的作用較小。
（3）氟康唑：在預(yù)先服用氟康唑（CYP 2C9 抑制劑）的健康志愿者中使用氟伐他汀后，可導(dǎo)致氟伐他汀的暴露量和血藥濃度峰值分別升高了約 84%和 44%。盡管尚未發(fā)現(xiàn)服用氟伐他汀后在臨床上的安全性發(fā)生改變，二者聯(lián)合應(yīng)用時亦需慎重。
（4）環(huán)孢素：一項(xiàng)研究表明，對在穩(wěn)定的環(huán)孢素治療的腎移植患者中使用本品，氟伐他汀暴露量（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）與健康受試者的歷史數(shù)據(jù)相比增加了 2 倍。盡管這些增加并無顯著臨床意義，二者聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)慎重。（見注意事項(xiàng)）
（5）膽鹽結(jié)合劑：在服用樹脂（如消膽胺）后至少四小時才能服用氟伐他汀。這樣會減少氟伐他汀和樹脂結(jié)合。
（6）利福平：在預(yù)先使用了利福平的健康志愿者中使用氟伐他汀，可以發(fā)現(xiàn)氟伐他汀的生物利用度減少50％。目前還沒有這種情況對氟伐他汀降脂效果的影響的經(jīng)驗(yàn)，但是對于長期使用利福平治療（如治療結(jié)核）的患者，氟伐他汀的劑量應(yīng)該作相應(yīng)的調(diào)整以確保滿意的降脂療效。
（7）組胺 H2－受體阻斷劑和質(zhì)子泵抑制劑：氟伐他汀和西米替丁，雷米替丁或奧美拉唑同時使用會導(dǎo)致氟伐他汀的生物利用度增加，但是沒有臨床相關(guān)性。尚未進(jìn)行其他相互作用的研究，其他組胺 H2－受體阻斷劑和質(zhì)子泵抑制劑不會影響氟伐他汀的生物利用度。
（8）苯妥英：苯妥英對氟伐他汀藥物代謝動力學(xué)影響很小，在聯(lián)合應(yīng)用時，無需調(diào)整氟伐他汀的劑量。
（9）心血管藥物：當(dāng)氟伐他汀和普萘洛爾、地高辛、氯沙坦或氨氯地平同時應(yīng)用時，氟伐他汀的藥物代謝動力學(xué)沒有出現(xiàn)臨床顯著變化。根據(jù)藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)，當(dāng)氟伐他汀和這些藥物聯(lián)合應(yīng)用時，不需要進(jìn)行監(jiān)測或調(diào)整劑量。
3、氟伐他汀對其他藥物影響
（1）環(huán)孢素：本品與環(huán)孢素同時使用時，對環(huán)孢素的生物利用度沒有影響。
（2）秋水仙素：尚無氟伐他汀與秋水仙素藥代動力學(xué)相互作用的資料。但有報(bào)道氟伐他汀與秋水仙素合并用藥出現(xiàn)肌肉毒性，包括肌肉疼痛，無力以及橫紋肌溶解癥。
（3）苯妥英：本品與苯妥英同時使用時，對苯妥英藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)影響的總體改變程度相對較小，無臨床意義。因此在聯(lián)合使用氟伐他汀時，常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血藥濃度即已足夠。
（4）華法令和其他香豆素類衍生物：健康志愿者服用氟伐他汀和華法令（單劑），與單獨(dú)服用華法令相比，對華法令的血漿濃度或凝血酶原時間無不良影響。但是，有同時服用本品和華法令或其他香豆素類衍生物的患者發(fā)生出血和/或凝血酶原時間延長的個例報(bào)告。因此，在使用華法令和其他香豆素類衍
生物的患者中，在氟伐他汀開始，結(jié)束和調(diào)整劑量的時候，建議密切監(jiān)測凝血酶原時間。
（5）口服降糖藥物：在使用磺脲類藥物（格列苯脲，甲苯磺丁脲）治療的 2 型糖尿病患者中使用氟伐他汀，沒有發(fā)現(xiàn)具臨床意義的變化。對于采用格列苯脲進(jìn)行治療的 2 型糖尿病患者（n=32），同時服用氟伐他汀(每次 40mg，每天 2 次，連續(xù) 14 天)可以使格列苯脲的 Cmax、AUC 以及半衰期分別增加 50%、69%和121%。格列苯脲（每次 5 至 20mg）可以使氟伐他汀的 Cmax 和 AUC 分別增加 44%和51%，在這個試驗(yàn)中，血糖，胰島素和 C-肽水平?jīng)]有變化。但是，對于同時使用格列苯脲和氟伐他汀的患者，如果氟伐他汀劑量增加至每天 80mg，應(yīng)對患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。
- 【藥物過量】 在一項(xiàng) 40 例高膽固醇血癥患者參加的安慰劑對照的研究中，服用氟伐他汀鈉緩釋片劑量高達(dá) 320 毫克/日（每個劑量組 n=7），超過 2 周，均顯示出良好的耐受性。
如果藥物過量服用，無特殊的方法和建議。必要時可以采取對癥和支持治療。 - 【藥理毒理】[藥物分類]HMG-CoA 還原酶抑制劑。氟伐他汀是一個全合成的降膽固醇藥物，是羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，可將 HMG-CoA轉(zhuǎn)化為 3-甲基-3，5-二羥戊酸，而 3-甲基-3，5-二羥戊酸是甾醇包括膽固醇的前體物質(zhì)。本品的作用部位主要在肝臟，具有抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低肝
細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受體的合成，提高 LDL 微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度的作用。
在高膽固醇血癥和混合性血脂紊亂的患者中，本品可以減少總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白 B（apo-B）和甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。在使用藥物 2周內(nèi)出現(xiàn)良好的治療效果，從治療開始 4 周之內(nèi)出現(xiàn)最大的效應(yīng)，此效應(yīng)在整個治療過程中持續(xù)存在。
[毒理研究]
急性毒性：氟伐他汀在小鼠的 LD50大于 2 g/kg，在大鼠的 LD50大于 0.7 g/kg。
重復(fù)劑量毒性：在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠以及倉鼠中進(jìn)行了深入的毒性研究，評價氟伐他汀的安全性。研究結(jié)果與其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑的結(jié)果相同，例如嚙齒類動物非腺型胃部的細(xì)胞增生和過度角化，狗出現(xiàn)白內(nèi)障，嚙齒類動物出現(xiàn)肌病，大多數(shù)試驗(yàn)動物的肝臟出現(xiàn)輕微的變化，狗、倉鼠和猴子的膽囊出現(xiàn)變化，大鼠甲狀腺重量增加，倉鼠睪丸出現(xiàn)病變。尚無試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，氟伐他汀和其它此類藥物對狗 CNS 血管及變性方面有所影響。
致癌性：以每天 6、9、18 mg/kg 的給藥劑量（一年后將劑量增加到每天 24 mg/kg）進(jìn)行的一項(xiàng)大鼠致癌性研究，以獲得最大耐受劑量。在這樣的給藥劑量下，相當(dāng)于人治療劑量（口服給藥 40 mg）下血藥濃度的 9、13 和 26-35 倍。在每天 24 mg/kg 的劑量水平下，出現(xiàn)胃前鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤和胃前癌的機(jī)率非常低。此外，對于每天按 18-24 mg/kg 給藥的雄性大鼠，甲狀腺濾泡細(xì)胞瘤以及甲狀腺濾泡細(xì)胞癌的發(fā)病率有所升高。
以每天 0.3、15、30 mg/kg 的給藥劑量進(jìn)行小鼠致癌性研究，與大鼠致癌性研究一樣，在每天30mg/kg 劑量下的雄性和雌性小鼠以及在每天 15 mg/kg 的雌性小鼠，其胃前鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤的機(jī)率明顯增加。在這樣的給藥劑量下，相當(dāng)于人治療劑量（口服給藥 40 mg）下血藥濃度的 0.2、10 和 21 倍。
大鼠和小鼠出現(xiàn)胃前腫瘤是由于動物的胃部長期與氟伐他汀直接接觸而導(dǎo)致細(xì)胞增生，而不是藥物具有致癌作用。給予氟伐他汀后，大鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞瘤發(fā)生率的有所增加，這與其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑的試驗(yàn)結(jié)果相同。與其他 HMG-CoA 還原酶抑制劑不同的是，氟伐他汀鈉并未導(dǎo)致肝臟腫瘤發(fā)生率增加。
致突變性：通過體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論是否存在大鼠肝臟代謝活性，氟伐他汀均沒有出現(xiàn)致突變性。主
要試驗(yàn)包括：采用鼠傷寒沙門氏菌或大腸桿菌的突變菌株進(jìn)行的微生物突變試驗(yàn)；BALB/3T3 的惡性變異分析；大鼠肝細(xì)胞的異常 DNA 合成；V79 中國倉鼠細(xì)胞染色體異常；HGPRT V79 中國倉鼠細(xì)胞等。并且，氟伐他汀在大鼠或小鼠體外試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)致突變性。
生殖毒性：在一項(xiàng)生殖毒性動物試驗(yàn)中，雌性大鼠的給藥劑量分別為每天 0.6、2、6 mg/kg，雄性大
鼠的給藥劑量分別是 2、10、20 mg/kg，氟伐他汀沒有出現(xiàn)任何生殖毒性。在一項(xiàng)對大鼠（1、12 以及 36 mg/kg）和兔子（0.05、1 以及 10 mg/kg）進(jìn)行的致畸試驗(yàn)中，結(jié)果顯示氟伐他汀在高劑量下具有母代毒性，但并不具有胚胎毒性和致畸作用。在一項(xiàng)對雌性大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，在大鼠懷孕后期到斷奶分別按每天 12 和 24 mg/kg 的劑量給予氟伐他汀，結(jié)果導(dǎo)致在產(chǎn)前和產(chǎn)后的母體死亡，并伴有子代死亡。在每天 2 mg/kg 低劑量給藥下，對母代和子代均沒有影響。
另一項(xiàng)試驗(yàn)是在懷孕晚期和哺乳期早期的給藥劑量分別為每天 2、6、12 以及 24 mg/kg，試驗(yàn)結(jié)果與前一個試驗(yàn)相似。在第三項(xiàng)試驗(yàn)中，在懷孕晚期至斷乳期間，分別在同時給予3-甲基-3，5-二羥戊酸或不給予 3-甲基-3，5-二羥戊酸的條件下按每天 12 和 24 mg/kg 劑量10給予氟伐他汀，3-甲基-3，5-二羥戊酸為 HMG-CoA 的衍生物，對于膽固醇的生物合成有重要的影響。同時給予 3-甲基-3，5-二羥戊酸完全可預(yù)防心臟毒性和子代及母代的死亡率。因此，母代和子代的死亡是氟伐他汀在孕期內(nèi)藥理作用增強(qiáng)的結(jié)果。 - 【藥代動力學(xué)】[分布]氟伐他汀主要作用于肝臟，肝臟也是其代謝的主要器官。氟伐他汀的表觀分布容積（Vz/f）為 330 升。超過 98％的循環(huán)藥物與血漿蛋白結(jié)合，這種結(jié)合與氟伐他汀，華法令，水楊酸和格列苯脲的血藥濃度無關(guān)。
[代謝]氟伐他汀主要在肝臟中代謝。循環(huán)藥物主要為氟伐他汀原形和無藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物 N-去異丙基丙酸。羥化的代謝產(chǎn)物有藥理學(xué)活性，但不進(jìn)入全身血液循環(huán)。氟伐他汀在人類肝臟的代謝途徑已經(jīng)被闡明，氟伐他汀的生物轉(zhuǎn)化是通過多種細(xì)胞色素 P450（CYP）的替代途徑完成的，這使抑制細(xì)胞色素 P450 對氟伐他汀的代謝影響很少，而對細(xì)胞色素 P450的抑制是藥物相互作用的主要原因。
一些體外試驗(yàn)研究了氟伐他汀對細(xì)胞色素 P450 同工酶的抑制作用。氟伐他汀只會抑制通過CYP2C9 代謝的化合物的代謝。這提示了氟伐他汀和以 CYP2C9 為作用底物的化合物可能存在競爭性的相互作用，這些藥物包括雙氯酚、苯妥英、甲苯磺丁脲和華法令，但臨床上尚無數(shù)據(jù)證實(shí)。
[消除]健康志愿者服用3H標(biāo)記的氟伐他汀后大約 6％的放射性活性出現(xiàn)在尿中，93％在糞便中，排出的氟伐他汀只占不到標(biāo)記總量的 2％。氟伐他汀的血漿清除率（CL/f）為 1.8±0.8 l/min。服用氟伐他汀 80 毫克/日的穩(wěn)態(tài)血漿濃度未顯示蓄積效應(yīng)?？诜?40 毫克后終末半衰11期為 2.3±0.9 小時。
氟伐他汀和晚餐同時服用與在晚餐后 4 小時服用的 AUC 無明顯不同。
[特殊情況下的藥代動力學(xué)]
在一般人群中，氟伐他汀的血漿濃度并不隨年齡和性別而改變。但是，在婦女和老人中發(fā)現(xiàn)對其治療反應(yīng)增強(qiáng)。
因?yàn)榉ニ≈饕?jīng)膽汁排泄并且進(jìn)入體循環(huán)前有顯著的生物轉(zhuǎn)化，因此在肝功能不全的患者不能排除出現(xiàn)蓄積的可能性。
對于具有肝病史以及飲酒過量的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用氟伐他汀鈉。氟伐他汀的 AUC 和 Cmax在肝功能不全患者體內(nèi)增加為正常水平的 2.5 倍。主要是由于肝功能不全導(dǎo)致代謝作用降低。 - 【貯藏】遮光、密封，陰涼處(不超過20℃)保存。
- 【包裝】雙鋁包裝，7 粒/板；1 板/盒，2 板/盒，4 板/盒
- 【有效期】36 個月
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 WS1-(X-409)-2003Z
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：