- 【藥品名稱】
通用名稱：西羅莫司口服溶液 - 【性狀】本品為淡黃色或黃色的澄明油狀粘稠液體。
- 【適應(yīng)癥】
適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。 - 【用法用量】建議本藥與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類合并使用。本藥供口服，每日1次。在移植后，應(yīng)盡可能早地開始服用本藥。對(duì)新的移植受者，首次應(yīng)服用本藥的負(fù)荷量，即其維持量的3倍劑量。對(duì)腎移植患者的建議負(fù)荷量為6mg，維持量為2mg/天。雖然在臨床試驗(yàn)中，所用的15mg的負(fù)荷量和5mg/天的維持量是安全有效的，但對(duì)于腎移植患者，尚不明確2mg以上的劑量療效上的益處。每日服用本藥2mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用本藥5mg的患者。為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。
- 【不良反應(yīng)】在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照試驗(yàn)中，測(cè)定了不良反應(yīng)的發(fā)生率。499例腎移植患者服用本藥2mg/日，477例服用本藥5mg/日，160例服用硫唑嘌呤，124例服用安慰劑。所有患者均同時(shí)接受環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類的治療。下表（移植后12月以上)為在預(yù)防急性腎排斥反應(yīng)的試驗(yàn)1和2中，所有治療組中發(fā)生率在20%以上的不良反應(yīng)。某些不良反應(yīng)與服用本藥相關(guān)，其發(fā)生率明顯高于各自的對(duì)照組。在本藥的2mg/日和5mg/日兩個(gè)劑量組，這些不良反應(yīng)包括：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹；在本藥的2mg/日組，尚有痤瘡；本藥的5mg/日組，則出現(xiàn)貧血、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關(guān)。與持續(xù)服用本藥2mg/日的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/日的患者，下列不良事件的發(fā)生率上升：貧血，白細(xì)胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發(fā)燒和腹瀉。第12個(gè)月時(shí)，常見的與移植相關(guān)的感染和具有臨床重要性的機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率，在各治療組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異；只是在服用本藥5mg/日的患者中，粘膜單純性皰疹的發(fā)病率明顯高于兩個(gè)對(duì)照組。下表為兩項(xiàng)預(yù)防急性排斥的對(duì)照試驗(yàn)中的惡性腫瘤的發(fā)病率。移植后12個(gè)月中，惡性腫瘤發(fā)病率極低，且治療組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。a：患者同時(shí)服用環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類。發(fā)生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續(xù)服用本藥2mg/日的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/日的患者，其下列不良事件更為顯著：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍，LDH上升，低血壓和面部浮腫。在兩項(xiàng)預(yù)防急性排斥的對(duì)照性試驗(yàn)中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發(fā)生率均為3%以上、20%以下。全身：腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰(zhàn)，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。心血管系統(tǒng)：心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動(dòng)過速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。消化系統(tǒng)：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗(yàn)異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。內(nèi)分泌系統(tǒng)：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。血液和淋巴系統(tǒng)：瘀癍、白細(xì)胞增多、淋巴腺瘤、紅細(xì)胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，中性粒細(xì)胞減少。代謝和營(yíng)養(yǎng)：酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質(zhì)疏松、手足抽搐。神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、神經(jīng)錯(cuò)亂、抑郁、頭暈、情緒不穩(wěn)定、精神壓力過大、感覺遲鈍、壓力過低、失眠、神經(jīng)痛、感覺異常、嗜睡。呼吸系統(tǒng)：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。皮膚和附屬器官：真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。感覺器官：視覺異常，白內(nèi)障，結(jié)膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。其他不良反應(yīng)還包括：真菌，病毒及細(xì)菌感染，胰腺炎，血細(xì)胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎，超敏反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)/過敏性樣反應(yīng)）。間質(zhì)性肺?。航邮苊庖咭种浦委?包括西羅莫司)的患者會(huì)發(fā)生無明確感染原的間質(zhì)性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細(xì)支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發(fā)生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾病；隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。肝毒性：有報(bào)導(dǎo)西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死（比如超過治療濃度）。愈合異常：已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)移植手術(shù)后傷口愈合異常，包括筋膜開裂和吻合口破裂(比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口)。
- 【禁忌】禁用于對(duì)西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過敏的患者。
- 【注意事項(xiàng)】免疫抑制可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌。免疫系統(tǒng)過度抑制也會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。本藥僅供對(duì)免疫抑制療法和治療腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。接受本藥治療的患者發(fā)生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機(jī)會(huì)，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者。在III期試驗(yàn)中，與接受環(huán)孢素加安慰劑或環(huán)孢素加硫唑嘌呤治療的對(duì)照組患者比較，接受本藥加環(huán)孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球?yàn)V過率下降。在包括合并使用環(huán)孢素和本藥的免疫抑制的維持治療方案實(shí)施期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能；當(dāng)患者血清肌酸酐值升高時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整免疫抑制治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有損傷的藥物時(shí)應(yīng)小心。在臨床試驗(yàn)中，本藥與下列藥物同時(shí)給藥：各種劑型的環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類。本藥與其它免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經(jīng)確定。關(guān)于肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動(dòng)脈血栓(HAT)增加：在一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植的患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加，移植物丟失相關(guān)。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(guān)，大部份HAT發(fā)生于移植后30天內(nèi)，并且大多數(shù)導(dǎo)致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。西柚汁可減緩由CYP3A4調(diào)節(jié)的本藥的代謝，因而不可用于送服或稀釋本藥。建議服用環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)和/或環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)型)后4小時(shí)，服用西羅莫司。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未在孕婦中進(jìn)行充分且良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在本藥的治療開始前，治療期間和停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用本藥的潛在益處超過對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才可使用本藥。哺乳期用藥：西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的情況亦不明確?？紤]到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對(duì)于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)此藥物對(duì)母親的重要性來決定終止哺乳抑或終止用藥。
- 【兒童用藥】本藥用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)。
- 【藥理毒理】西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機(jī)制，抑制抗原和細(xì)胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)結(jié)合，生成一個(gè)免疫抑制復(fù)合物。此西羅莫司FKBP-12復(fù)合物對(duì)鈣神經(jīng)素的活性無影響。此復(fù)合物與哺乳動(dòng)物的西羅莫司靶分子(mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶)結(jié)合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞的增殖，即抑制細(xì)胞周期中G1期向S期的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，西羅莫司可延長(zhǎng)小鼠、大鼠、豬和/或靈長(zhǎng)目動(dòng)物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉(zhuǎn)大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應(yīng)，并延長(zhǎng)預(yù)敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)至停止治療后6個(gè)月。此種免疫耐受性作用是針對(duì)同種抗原的。在自體免疫疾病的嚙齒類動(dòng)物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自體免疫性I型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實(shí)驗(yàn)性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。致癌、致突變和對(duì)生育能力的損傷：在體外微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，小鼠淋巴組織瘤細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，西羅莫司均無基因毒性。在雌性小鼠和雌雄性大鼠中進(jìn)行了致癌試驗(yàn)，但未在雄性小鼠中完成致癌試驗(yàn)。在為期86周的雌性小鼠試驗(yàn)中，劑量設(shè)置為0，12.5，25和50/6mg/kg/日(在第31周，因出現(xiàn)繼發(fā)于免疫抑制的感染，而將劑量由50mg/kg/日降至6mg/kg/日)。與對(duì)照組相比，所有劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的6-135倍)中惡性淋巴組織瘤均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。在為期104周的大鼠試驗(yàn)中，劑量設(shè)置分別為0,0.05，0.1和0.2mg/kg/日，在0.2mg/kg/日組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4-1倍)中，睪丸腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。雌性大鼠，服用西羅莫司的最高劑量達(dá)0.5mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1-3倍)，對(duì)其生育能力無影響。雄性大鼠，2mg/kg劑量組(為按體表面積校正的臨床劑量的4-11倍)的生育率與對(duì)照組無差別。大鼠0.65mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1-3倍)及以上各劑量組，猴的0.1mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4-1倍)及以上各劑量組，出現(xiàn)睪丸重量下降和/或組織學(xué)損傷(如小管萎縮和小管巨大細(xì)胞)。雄性大鼠服用西羅莫司6mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的12-32倍)，連續(xù)13周后，其精子數(shù)量減少，但在停藥后3個(gè)月恢復(fù)。胚胎毒性：在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍)，西羅莫司對(duì)胚胎和胎兒有毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕(同時(shí)伴有骨骼骨化延遲)。但無畸胎出現(xiàn)。合并使用環(huán)孢素的鼠的胚胎/胎兒死亡率高于單用本藥。雌性毒性劑量0.05mg/kg的本藥(按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍)對(duì)兔的發(fā)育無影響。小鼠和大鼠的急性口服LD50超過800mg/kg。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測(cè)定了口服后的西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)。吸收：西羅莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)。西羅莫司的系統(tǒng)利用度估計(jì)約為14%。在穩(wěn)定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12mg/m2。食物的影響：在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達(dá)峰時(shí)間(tmax)增加了3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為盡可能地減少差異，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。分布：在穩(wěn)定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。
代謝：西羅莫司為細(xì)胞色素P450IIIA4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經(jīng)去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測(cè)到7個(gè)主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測(cè)到。在所有的生物基質(zhì)中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達(dá)總活性的90%以上。
排泄：健康志愿者中單劑量服用[14C]標(biāo)記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%)在糞便中發(fā)現(xiàn)，僅少量(2.2%)經(jīng)尿排泄。
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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