- 【藥品名稱】
通用名稱：厄貝沙坦分散片
漢語(yǔ)拼音：Ebeishatan Fensanpian - 【成份】本品主要成分為厄貝沙坦?；瘜W(xué)名稱：2-丁基-3-[[鄰-1H-5-四唑基苯基]芐基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。
- 【性狀】本品為白色或類白色片。
- 【適應(yīng)癥】
治療原發(fā)性高血壓。 - 【用法用量】通常建議的初始劑量和維持劑量為每日0.15g（二片），飲食對(duì)服藥無(wú)影響。一般情況下，厄貝沙坦0.15g每天一次比75mg（一片）能更好地控制24小時(shí)的血壓。但對(duì)某些特殊的病人，特別是進(jìn)行血液透析和年齡超過(guò)75歲的病人，初始劑量可考慮用75mg。使用厄貝沙坦0.15g每天一次不能有效控制血壓的患者，可將本品劑量增至0.30g（四片），或者增加其它抗高血壓藥物。尤其是加用雙氫克尿噻類利尿劑已經(jīng)顯示出具有附加效應(yīng)。在患有2型糖尿病的高血壓患者中，治療初始劑量應(yīng)為0.15g每日一次，并可增量至0.30g每日一次，作為治療腎臟疾病較好的維持劑量。使用本品治療患有2型糖尿病的高血壓患者顯示出本品使患者腎臟受益，這些結(jié)果是基于需要本品和其它抗高血壓藥物合用來(lái)達(dá)到目標(biāo)血壓的研究。腎功能損傷：腎功能損傷的患者無(wú)需調(diào)整本品劑量，但對(duì)進(jìn)行血液透析的病人，初始劑量可考慮使用低劑量（75mg）。血容量消耗：血容量和/或鈉消耗的患者在使用本品前應(yīng)糾正。肝功能損害：輕中度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整本品劑量。對(duì)嚴(yán)重肝功能損害的病人，目前無(wú)臨床經(jīng)驗(yàn)。
- 【不良反應(yīng)】在接受本品治療的患者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)總體上是輕度和暫時(shí)的。高血壓患者：在使用本品的安慰劑對(duì)照治療高血壓患者的臨床試驗(yàn)中，不良反應(yīng)總的發(fā)生率在本品治療組和安慰劑組中無(wú)差異。由于任何臨床和實(shí)驗(yàn)異常事件而導(dǎo)致治療中斷的事件，治療組少于安慰劑組。不良反應(yīng)的發(fā)生率和劑量（在推薦劑量范圍內(nèi)）、性別、年齡、種族或治療時(shí)間無(wú)關(guān)。不管是否與治療有關(guān)，本品安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，治療組中高血壓患者不良反應(yīng)事件發(fā)生率大于等于1%的不良反應(yīng)事件。除頭痛、肌肉骨骼損傷和潮紅外，厄貝沙坦和安慰劑組其它不良事件發(fā)生率相似。安慰劑組頭痛發(fā)生率明顯高于厄貝沙坦組，發(fā)生肌肉骨骼損傷情況厄貝沙坦組明顯高于安慰劑組，但試驗(yàn)觀察者認(rèn)為所有報(bào)告的肌肉骨骼損傷與服用厄貝沙坦無(wú)關(guān)。0.6%服用厄貝沙坦的病人發(fā)生潮紅，而服用安慰劑的病人未發(fā)生潮紅。潮紅發(fā)生率與劑量無(wú)關(guān)，且不與其它不良事件相伴發(fā)生，目前尚不知發(fā)生此癥狀是否與厄貝沙坦相關(guān)。伴有腎臟疾病的高血壓和2型糖尿病患者：在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（IRMA2）中，其中包括590位患有高血壓、2型糖尿病、微量白蛋白尿和腎功能正常的受試者，其報(bào)道的和本品最有關(guān)的不良反應(yīng)為頭暈、體位性頭暈和體位性低血壓。厄貝沙坦300mg治療組中，頭暈的發(fā)生率為2.5%，而體位性眩暈和體位性低血壓均為0.5%。沒(méi)有由于這些不良反應(yīng)而停止治療的報(bào)道。在另一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（IDNT）中，其中包括1715位患有高血壓、2型糖尿病、蛋白尿≥900mg/日和日血清肌酐在1.0-3.0mg/dl范圍的受試者，除了體位性眩暈，其它不良反應(yīng)和在沒(méi)有合并癥的高血壓患者中所報(bào)道的相類似。在該臨床試驗(yàn)中，厄貝沙坦組中體位性眩暈的發(fā)生率高于安慰劑組；頭暈的發(fā)生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為10.2%和6.0%；而體位性眩暈的發(fā)生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為5.4%和2.7%；體位性低血壓的發(fā)生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為5.4%和3.2%。在該臨床試驗(yàn)中，由于體位性癥狀而停止治療。其中頭暈在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為0.3%和0.5%；體位性眩暈的發(fā)生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為0.2%和0.0%。沒(méi)有患者由于體位性低血壓而停止治療。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)參數(shù)：高血壓：盡管血漿肌酸激酶的明顯增高在厄貝沙坦治療組中發(fā)生率高于安慰劑組（治療組和安慰劑組分別為1.7%和0.7%），但沒(méi)有一例患者由于被分類為嚴(yán)重不良事件而導(dǎo)致藥物治療中斷或者被認(rèn)為與可鑒定的臨床肌肉骨骼事件有關(guān)。當(dāng)腎功能正常的原發(fā)性高血壓患者接受本品治療時(shí)，不需要進(jìn)行特殊的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的監(jiān)測(cè)。伴有2型糖尿病和腎臟疾病的高血壓患者：在對(duì)伴有糖尿病腎病患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，除了高鉀血癥，其它的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和單純高血壓的參數(shù)類似。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（IRMA2）中，其中包括590位患有高血壓、2型糖尿病、微量白蛋白尿和腎功能正常的受試者，其報(bào)道的≥5.5mEq/L的高鉀血癥的發(fā)生率在厄貝沙坦300mg組和安慰劑組分別為29.4%和22%；厄貝沙坦治療組中，由于高鉀血癥而停止治療的發(fā)生率為0.5%。在另一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（IDNT）中，其中包括1715位患有高血壓、2型糖尿病、蛋白尿≥900mg/日和血清肌酐在1.0-3.0mg/dl范圍的受試者，其報(bào)道的≥5.5mEq/L的高鉀血癥的發(fā)生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為46.3%和26.3%；厄貝沙坦治療組中，由于高鉀血癥而停止治療的發(fā)生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為2.1%和0.4%。上市后經(jīng)驗(yàn)：就如其它血管緊張素II受體拮抗劑，罕有過(guò)敏反應(yīng)（皮疹，蕁麻疹，血管性水腫）的報(bào)道。厄貝沙坦治療組罕有咳嗽報(bào)道。在上市后監(jiān)測(cè)中罕有報(bào)道的不良反應(yīng)：代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)：高鉀血癥；神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂：頭暈，頭痛；耳和迷路異常：耳鳴；心臟異常：心動(dòng)過(guò)速；胃腸道異常：腹瀉，消化不良，惡心；肝膽異常：肝功能異常，肝炎；骨骼肌、結(jié)締組織和骨骼異常：肌肉痛和關(guān)節(jié)痛；腎臟和泌尿道異常：腎功能損害包括腎功能衰竭的個(gè)例；全身異常和給藥部位情況：虛弱。
- 【禁忌】已知對(duì)本成分過(guò)敏。懷孕的第4至第9個(gè)月。哺乳期。
- 【注意事項(xiàng)】容量損耗患者：對(duì)于服用強(qiáng)效利尿劑，飲食中嚴(yán)格限鹽以及腹瀉嘔吐而使血容量不足的患者，在服用本品時(shí)可能會(huì)發(fā)生癥狀性低血壓，特別是首次服用時(shí)更容易發(fā)生。在開(kāi)始服用本品之前應(yīng)糾正這些情況。腎血管性高血壓：存在雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或單個(gè)功能腎的動(dòng)脈發(fā)生狹窄的患者，使用影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重低血壓和腎功能不全的危險(xiǎn)增加。盡管本品的研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種情況，但使用時(shí)應(yīng)考慮血管緊張素II受體拮抗劑的類似效應(yīng)。腎功能損害和腎臟移植：當(dāng)腎功能損害的患者使用本品時(shí)，推薦對(duì)血清鉀和肌酐應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。沒(méi)有關(guān)于近期進(jìn)行腎移植患者使用本品的經(jīng)驗(yàn)。合并有2型糖尿病和腎臟疾病的高血壓患者：在所有的亞組中，對(duì)晚期腎臟疾病患者研究結(jié)果進(jìn)行分析顯示厄貝沙坦對(duì)腎臟和心血管事件的效應(yīng)是不一致的。尤其是本品似乎對(duì)婦女和非白種人群受益較少。高鉀血癥：就如其它影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物，使用本品過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生高鉀血癥，尤其是存在腎功能損害、由于糖尿病腎損害所致的明顯蛋白尿和/或心力衰竭。建議密切監(jiān)測(cè)這些患者的血清鉀水平。鋰劑：不建議本品和鋰劑合用。主動(dòng)脈和二尖瓣狹窄，肥厚梗阻性心肌病：就如使用其它的血管擴(kuò)張劑，主動(dòng)脈和二尖瓣狹窄及肥厚梗阻性心肌病患者使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。原發(fā)性醛固酮增多癥：原發(fā)性醛固酮增多癥的患者通常對(duì)那些通過(guò)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抗高血壓藥物沒(méi)有反應(yīng)。因此不推薦這些患者使用本品。一般注意事項(xiàng)：對(duì)于那些血管張力和腎功能主要依賴腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者（如嚴(yán)重充血性心力衰竭患者或者腎臟疾病患者包括腎動(dòng)脈狹窄），使用能影響該系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑治療時(shí)，與出現(xiàn)急性低血壓、氮質(zhì)血癥、少尿、或少見(jiàn)的急性腎功能衰竭有關(guān)。就如使用任何抗高血壓藥物，對(duì)缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者過(guò)度降血壓可能導(dǎo)致心肌梗死或中風(fēng)。如同血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所觀察的結(jié)果，厄貝沙坦和其它血管緊張素拮抗劑在降低血壓方面，對(duì)黑種人群的療效明顯差于非黑種人群?？赡苡捎诤诜N人群的高血壓患者中低腎素水平比例較高。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：作為保險(xiǎn)措施，在妊娠的前三月最好不使用本品。在計(jì)劃妊娠前應(yīng)轉(zhuǎn)換為合適的替代治療。在妊娠的第4月至第9月，直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)能引起胎兒和新生兒的腎功能衰竭，胎兒頭顱發(fā)育不良和胎兒死亡，因此，本品禁用于妊娠4月至9月的孕婦。如果被查出懷孕，應(yīng)盡快停用本品，如果由于疏忽治療了較長(zhǎng)時(shí)間，應(yīng)超聲檢查頭顱和腎功能。泌乳：本品禁用于哺乳期。厄貝沙坦是否分泌入人乳汁中尚不清楚。厄貝沙坦能分泌入鼠的乳汁中。
- 【兒童用藥】目前無(wú)兒童服用本品安全性和有效性的研究資料。
- 【老年用藥】雖然建議超過(guò)75歲的病人初始治療劑量用75mg，但對(duì)老年患者通常無(wú)需調(diào)整劑量。
- 【藥物相互作用】利尿劑和其它抗高血壓藥物：當(dāng)本品和其它降血壓藥物合用時(shí)，其降血壓效應(yīng)可能增強(qiáng)。然而，本品可和其它降血壓藥物如長(zhǎng)效鈣通道阻斷劑、β受體阻斷劑和噻嗪類利尿劑安全地合用。當(dāng)首次使用本品之前已用過(guò)高劑量利尿劑可能導(dǎo)致容量消耗和低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。補(bǔ)鉀藥物和保鉀利尿劑：基于其它能影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，合用保鉀利尿劑、補(bǔ)充鉀、含鉀的鹽替代物或者其它能增加血清鉀水平（例如肝素鈉）的藥物可以導(dǎo)致血清鉀的增高，因此不建議合用。鋰劑：當(dāng)鋰劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用時(shí)，有報(bào)道血清鋰可逆性升高和出現(xiàn)毒性作用。而且噻嗪類利尿劑可減少腎臟對(duì)鋰的清除，類似的效應(yīng)在本品的使用中罕有報(bào)道。因此不推薦合并使用（4.4）。如果本品需要和鋰劑合用時(shí)，推薦對(duì)血清鋰濃度進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)。有關(guān)藥物相互作用的其它信息：在健康男性受試者中，當(dāng)和厄貝沙坦150mg合用時(shí)，地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有改變。當(dāng)和雙氫克尿噻合用時(shí)，厄貝沙坦藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有受影響。厄貝沙坦主要由CYP2C9代謝，較少部分通過(guò)葡萄糖醛酸化代謝。抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶途徑不會(huì)導(dǎo)致臨床意義的相互作用。在體外試驗(yàn)中，可觀察到厄貝沙坦和華法林、甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）和尼非地平（CYP2C9抑制劑）之間的相互作用。然而在健康男性受試者中，當(dāng)厄貝沙坦和華法林合用時(shí)沒(méi)有觀察到有意義的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的相互影響。當(dāng)和尼非地平合用時(shí)，厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)不受影響。CYP2C9誘導(dǎo)劑如利福平對(duì)厄貝沙坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響沒(méi)有相關(guān)研究?；隗w外試驗(yàn)資料，和那些代謝依靠細(xì)胞色素P450同工酶CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4的藥物不會(huì)發(fā)生相互作用。
- 【藥物過(guò)量】成年人本品劑量達(dá)900mg/日，連續(xù)8周給藥沒(méi)有顯示毒性。厄貝沙坦過(guò)量最可能的表現(xiàn)為低血壓和心動(dòng)過(guò)速；也會(huì)發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩。本品過(guò)量的治療無(wú)相關(guān)的特殊資料。應(yīng)對(duì)患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，治療應(yīng)該是總體和支持性的。建議的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭對(duì)藥物過(guò)量治療有用。血液透析不能清除厄貝沙坦。
- 【藥理毒理】厄貝沙坦是一種有效的、口服活性的選擇性血管緊張素-II受體（AT1亞型）拮抗劑。不管血管緊張素-II的來(lái)源或合成途徑如何，它應(yīng)該能阻斷所有由AT1受體介導(dǎo)的血管緊張素-II的作用。其對(duì)血管緊張素-II受體（AT1）選擇性拮抗作用導(dǎo)致了血漿腎素和血管緊張素-II水平的升高和血漿醛固酮水平的降低。給予無(wú)電解質(zhì)紊亂的患者單獨(dú)使用推薦劑量的厄貝沙坦時(shí)，血清鉀不會(huì)受到明顯影響。厄貝沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE或激酶II），在該酶的作用下能生成血管緊張素-II，也能將緩激肽降解為非活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要代謝激活。在使用與臨床相關(guān)劑量時(shí)沒(méi)有異常的機(jī)體或靶器官毒性作用的證據(jù)。在臨床前安全性研究中，高劑量（鼠使用劑量為≥250mg/kg/日；恒河猴使用劑量為≥100mg/kg/日）的厄貝沙坦導(dǎo)致了紅細(xì)胞參數(shù)（紅細(xì)胞數(shù)，血紅蛋白，血容比積）的減少。在很高劑量時(shí)（≥500mg/kg/日），厄貝沙坦可在鼠和恒河猴中誘導(dǎo)腎臟變性作用（如間質(zhì)性腎炎，腎小管腫脹，血漿尿素氮和肌酐濃度的升高），被認(rèn)為是繼發(fā)于該藥的低血壓效應(yīng)，后者可能導(dǎo)致腎臟灌注不足。而且厄貝沙坦可誘導(dǎo)腎小球旁器的增生/肥厚（當(dāng)鼠使用劑量≥90mg/kg/日；恒河猴使用劑量為≥10mg/kg/日）。所有這些改變被認(rèn)為是由于厄貝沙坦的藥理作用所致。就厄貝沙坦在人類使用的治療劑量而言，腎小球旁器細(xì)胞的增生/肥厚與其無(wú)關(guān)。尚無(wú)該藥致突變、促有絲分裂和致癌的證據(jù)。厄貝沙坦的動(dòng)物研究顯示其對(duì)鼠胚胎短暫的毒性效應(yīng)（腎盂成腔增加，輸尿管或皮下水腫），出生后就消除。在兔子實(shí)驗(yàn)中，使用能明顯引起雌性毒性作用的劑量時(shí)可觀察到流產(chǎn)或早期吸收。在鼠和兔子實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有觀察到致畸效應(yīng)。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】口服給藥后，厄貝沙坦吸收良好；其絕對(duì)生物利用度大約為60-80%。進(jìn)食不會(huì)明顯影響其生物利用度。厄貝沙坦血漿蛋白的結(jié)合率大約為96%，幾乎不和血液細(xì)胞結(jié)合，其分布容積為53-93升?？诜蜢o脈給予14C厄貝沙坦后，血液循環(huán)內(nèi)80-85%的放射性來(lái)自原型的厄貝沙坦。厄貝沙坦在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合氧化而被代謝。主要的循環(huán)代謝物為葡萄糖醛酸結(jié)合型厄貝沙坦（大約6%）。體外實(shí)驗(yàn)顯示厄貝沙坦主要由細(xì)胞色素P450酶CYP2C9氧化代謝，同工酶CYP3A4幾乎沒(méi)有效應(yīng)。厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)在10-600mg范圍內(nèi)顯示線性和劑量相關(guān)性。當(dāng)口服劑量大于600mg（兩倍的最大推薦劑量）時(shí)，可觀察到其不能按比例地增加；其機(jī)理尚不明確?？诜蟠蠹s1.5-2小時(shí)可達(dá)血漿峰濃度。機(jī)體總清除率和腎清除分別為157-176和3.0-3.5ml/min，厄貝沙坦的終末清除半衰期為11-15小時(shí)。按每日一次的服藥方法，三天內(nèi)達(dá)到血漿穩(wěn)態(tài)濃度。重復(fù)每日一次給藥后血漿內(nèi)積蓄有限（＜20%）。在某個(gè)研究中觀察到女性高血壓患者厄貝沙坦的濃度較高。然而，其半衰期和積蓄沒(méi)有差異。女性患者不需藥物劑量調(diào)整。厄貝沙坦的Cmax和AUC值在老年受試者（≥65歲）比那些年輕受試者（18-40歲）高。然而終末半衰期沒(méi)有明顯改變。老年患者也不需要調(diào)整劑量。厄貝沙坦及其代謝產(chǎn)物由膽道和腎臟排泄?？诜蜢o脈給予14C厄貝沙坦后，大約20%的放射性可在尿液中回收，其余排泄在糞便中。不足2%的劑量以原型在尿液中排泄。腎功能損害：腎功能損害的患者或那些進(jìn)行血液透析的患者，厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有明顯改變。厄貝沙坦不能經(jīng)血液透析清除。肝功能損害：對(duì)輕度至中度肝硬化的患者，厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有明顯改變。對(duì)嚴(yán)重肝功能損害的患者沒(méi)有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究。
- 【貯藏】密封，在陰涼干燥處保存。
- 【有效期】暫定18個(gè)月
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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