- 【藥品名稱】
通用名稱：托吡酯片
漢語(yǔ)拼音：Tuobizhi Pian - 【成份】托吡酯。
- 【性狀】為薄膜衣片。
- 【適應(yīng)癥】
用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者.用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。 - 【用法用量】對(duì)成人和兒童皆推薦從低劑量開(kāi)始治療，然后逐漸增加劑量，調(diào)整至有效劑量。片劑不要拈碎。治療成人和兒童部分性癲癇發(fā)作有效。在對(duì)照的加用治療試驗(yàn)中，已證實(shí)托吡酯血漿濃與臨床療效無(wú)相關(guān)性。尚無(wú)證據(jù)證明托吡酯在人類中有耐受性，在成人部分性癲癇發(fā)作患者中進(jìn)行的劑量范圍研究得出，劑量大于400mg/日(600，800和1000mg/日)并不增加療效。應(yīng)用治療時(shí)，不必監(jiān)測(cè)血漿托吡酯濃度以達(dá)到最佳療效。加用苯妥英治療時(shí)，僅有極少數(shù)病例需調(diào)整苯妥英的用量以達(dá)到最佳臨床療效。在加用治療期間，加用或停用苯妥英和卡馬西平可能需要調(diào)整的劑量。進(jìn)食與否皆可服用。加用治療成人(17歲及以上)PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app4/18作為加用治療，推薦日總量為400mg/日，分2次服用。日劑量200mg/日的療效不一致且低于400mg/日的療效。推薦治療從50mg/日開(kāi)始，逐漸調(diào)整到有效劑量。尚未進(jìn)行日劑量大于1600mg的研究。推薦的托吡酯劑量調(diào)整速度：早晨的劑量晚上的劑量第1周無(wú)50mg第2周50mg50mg第3周50mg100mg第4周100mg100mg第5周100mg150mg第6周150mg150mg第7周150mg200mg第8周200mg200mg2-16歲兒童患者作為加用治療，推薦日總量為5-9mg/kg/日，分2次服用。劑量調(diào)整應(yīng)在第1周從25mg開(kāi)始(或更少，根據(jù)劑量范圍1-3mg/kg/日)，在晚間服用。然后每間隔1或2周加量1-3mg/kg/日(分2次給藥)直到達(dá)到最佳的臨床效果。劑量的調(diào)整應(yīng)根據(jù)臨床效果進(jìn)行。單藥治療當(dāng)撤出其它合用的抗癲癇藥物而轉(zhuǎn)用托吡酯單藥治療時(shí)，應(yīng)考慮撤藥對(duì)癲癇控制的影響。除非因安全性考慮要快速撤出其它抗癲癇藥物，一般情況下，應(yīng)緩慢撤藥，建議每2周約減掉1/3的藥量。當(dāng)撤出酶誘導(dǎo)類藥物時(shí)，托吡酯血藥濃度會(huì)升高，出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，應(yīng)降低托吡酯的服用量。成人(17歲及以上)劑量調(diào)整應(yīng)從每晚25mg開(kāi)始，服用1周。隨后，每周或每2周增加劑量25-50mg，分2次服用。如果患者不耐受，應(yīng)調(diào)整劑量方案，或降低劑量增加量，或延長(zhǎng)劑量調(diào)整時(shí)間間隔。劑量應(yīng)根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整。成人托吡酯單藥治療，推薦日總量為100mg，最高為500mg。部分難治型癲癇患者可以耐受每日1000mg劑量。上述推薦的劑量適用于所有成人包括老年人和無(wú)腎臟疾患的患者。2-16歲兒童患者PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app5/18劑量調(diào)整應(yīng)從每晚0.5-1mg/公斤給藥開(kāi)始，服用1周后，每間隔1-2周遞增0.5-1mg/公斤/日(分2次服用)。如果兒童不耐受，應(yīng)調(diào)整劑量方案，或降低劑量增加量，或延長(zhǎng)劑量調(diào)整時(shí)間間隔。劑量應(yīng)根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整。單藥治療，推薦日總量為3-6mg/公斤/日。近期診斷為部分性癲癇發(fā)作的兒童患者，日劑量曾達(dá)到過(guò)500mg/日。腎功能受損患者推薦腎功能受損的患者(肌酐清除率10%，在推薦劑量下服用)劑量(mg/日)全身系統(tǒng)。
- 【禁忌】已知對(duì)過(guò)敏者禁用。
- 【注意事項(xiàng)】包括在內(nèi)的抗癲癇藥物應(yīng)逐漸停藥以使發(fā)作頻率增加的可能性減至最低。在成人的臨床試驗(yàn)中，每周減量100mg/日。某些病人在無(wú)并發(fā)癥的情況下停藥過(guò)程可加速。原形托吡酯及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑為經(jīng)腎臟清除。腎臟清除的能力與腎臟的功能有關(guān)，而與年齡無(wú)關(guān)。伴有中度或重度腎功能損害的患者達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時(shí)間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4-8天。對(duì)所有患者的劑量調(diào)整均應(yīng)依據(jù)臨床療效進(jìn)行(如控制發(fā)作，避免副作用)，并且需了解對(duì)于已知有腎臟損害的患者，在每個(gè)劑量下達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時(shí)間均需延長(zhǎng)。服用托吡酯時(shí)應(yīng)保持足夠的飲水量。足夠的飲水可以減少腎結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在運(yùn)動(dòng)前或運(yùn)動(dòng)中，或處于較高溫度環(huán)境中時(shí)，保持適當(dāng)?shù)娘嬎靠梢詼p少與發(fā)熱有關(guān)的不良事件。情緒障礙/抑郁在使用的治療中，曾觀察到情緒障礙和抑郁的發(fā)生率有所增加。自殺性企圖在雙盲臨床試驗(yàn)中，組自殺性企圖的發(fā)生率為0.003(13例/3999患者)，安慰劑為0(0例/1430患者)。在治療雙相情感障礙的臨床試驗(yàn)中，曾有一個(gè)自殺病例的報(bào)告。腎結(jié)石某些患者，尤其是伴有潛在腎石病因素的患者可能有增加腎石形成以及出現(xiàn)有關(guān)體征和癥狀如腎絞痛，腎區(qū)疼痛和側(cè)腹疼痛的危險(xiǎn)。腎石病的危險(xiǎn)因素包括既往腎結(jié)石以及具有腎石病和高鈣尿的家族史。但在托吡酯治療期間，這些危險(xiǎn)因素均未被證明可確實(shí)導(dǎo)致腎石形成。此外，患者服用的其它與腎石形成有關(guān)的藥物可能也會(huì)增加此風(fēng)險(xiǎn)。肝功能不全肝功能受損的患者應(yīng)慎用，因其對(duì)的清除可能下降。PID—Topamaxtablets 25mg50mg100mg—LM—20050125—app12/18營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充若使用時(shí)體重下降，可考慮補(bǔ)充膳食或增加進(jìn)食。對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響與所有抗癲癇藥物一樣，托吡酯作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生嗜睡，頭暈或其它相關(guān)癥狀。這些不良事件雖然是輕度或中度，但均可能使患者在駕駛汽車或操縱機(jī)器時(shí)發(fā)生危險(xiǎn)，特別是處于用藥早期的患者。假性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼綜合征接受托吡酯治療的患者中有報(bào)告出現(xiàn)假性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼的綜合征，癥狀包括突發(fā)視力下降和/或眼睛痛。眼科醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)包括近視，前房變淺，眼充血(發(fā)紅)和眼內(nèi)壓升高，伴有或不伴有瞳孔擴(kuò)大。這些癥狀可能與眼部滲出物導(dǎo)致晶狀體和虹膜的前移，以及繼發(fā)性閉角型青光眼有關(guān)。癥狀一般在開(kāi)始托吡酯治療的一個(gè)月內(nèi)發(fā)生。與在40歲以下人群中發(fā)病率較低的原發(fā)性窄角型青光眼相比，在兒科及成人患者中均有與托吡酯有關(guān)的繼發(fā)性閉角型青光眼的報(bào)告。治療包括經(jīng)治醫(yī)生應(yīng)立即停止給予托吡酯，并采取適當(dāng)措施降低眼內(nèi)壓。這些措施通常會(huì)使眼內(nèi)壓降低。注：任何病因引起的眼內(nèi)壓升高，如果不進(jìn)行治療，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥，包括永久失明。代謝性酸中毒伴有高氯血癥的非陰離子間隙的代謝性酸中毒(即血清重碳酸鹽水平低于正常范圍，又非呼吸性堿中毒)可能與使用托吡酯治療有關(guān)。血清重碳酸鹽水平的降低可能是由于托吡酯對(duì)腎臟碳酸酐酶有抑制作用。盡管重碳酸鹽水平的降低可出現(xiàn)于治療過(guò)程中的任何階段，但一般出現(xiàn)于治療早期，且通常為輕中度(在成人劑量為100mg/日日6mg/kg/日平均降低4mmol/L)，極個(gè)別患者重碳酸鹽水平降至10mmol/L日以。易導(dǎo)致酸中毒的條件或治療(如腎臟疾病，嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，癲癇持續(xù)狀態(tài)，腹瀉，外科手術(shù)，酮體生成飲食或某些藥物)可能會(huì)加強(qiáng)托吡酯降低重碳酸鹽水平的作用。兒童慢性代謝性酸中毒可影響生長(zhǎng)發(fā)育。尚未就托吡酯對(duì)兒童或成人生長(zhǎng)及骨相關(guān)后遺癥的作用進(jìn)行系統(tǒng)性研究。建議在托吡酯治療中酌情進(jìn)行包括血清重碳酸鹽水平檢測(cè)在內(nèi)的適當(dāng)評(píng)價(jià)。如有代謝性酸中毒出現(xiàn)并持續(xù)，應(yīng)考慮降低托吡酯劑量或逐漸停藥。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】與其它抗癲癇藥物相同，托吡酯在對(duì)小鼠，大鼠和家兔進(jìn)行的試驗(yàn)中顯示了致畸性。在對(duì)大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，托吡酯可通過(guò)胎盤(pán)屏障。PID—Topamaxtablets25mg50mg100mg—LM—20050125—app13/18未在妊娠婦女中進(jìn)行的研究。然而，只有在潛在利益超過(guò)對(duì)胎兒可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可在妊娠期應(yīng)用。托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。在研究中未對(duì)托吡酯在人乳中的排泄進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)患者有限的觀察顯示了托吡酯會(huì)經(jīng)母乳排出。由于許多藥物可經(jīng)人乳排泄，哺乳期婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊，用藥期間應(yīng)停止哺乳。藥物上市后曾有個(gè)例報(bào)告，妊娠婦女單用或與其它抗癲癇藥合并服用時(shí)，新生男嬰出現(xiàn)尿道下裂，但未發(fā)現(xiàn)該不良事件與托吡酯具有相關(guān)性。
- 【兒童用藥】請(qǐng)參見(jiàn)。
- 【老年用藥】老年患者用藥同成人。
- 【藥物相互作用】在本項(xiàng)目中，改變不超過(guò)15%即被定義為無(wú)影響。托吡酯片對(duì)其它抗癲癇藥物的作用托吡酯與其它抗癲癇藥物(苯妥英，卡馬西平，丙戊酸，苯巴比妥，撲癇酮)加用治療時(shí)，除在極少數(shù)病人中發(fā)現(xiàn)托吡酯與苯妥英合用時(shí)可導(dǎo)致苯妥英血漿濃度增高外，托吡酯對(duì)其它藥物的穩(wěn)態(tài)血漿濃度無(wú)影響。對(duì)苯妥英的影響可能是由于對(duì)某種酶的多晶型異構(gòu)體(CYP2Cmeph)的抑制作用導(dǎo)致的。因此，對(duì)任何服用苯妥英出現(xiàn)臨床上的毒性癥狀或異常體征的患者均應(yīng)監(jiān)測(cè)其血漿苯妥英濃度。一項(xiàng)對(duì)癲癇患者進(jìn)行的藥物相互作用藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，使用拉莫三嗪時(shí)，加用日劑量為100mg至400mg的托吡酯不會(huì)增加拉莫三嗪的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。停用平均日劑量為327mg的拉莫三嗪不會(huì)影響托吡酯的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。其它抗癲癇藥物對(duì)托吡酯片的影響苯妥英和卡馬西平可降低托吡酯的血漿濃度。在托吡酯治療時(shí)加用或停用苯妥英或卡馬西平時(shí)可能需要調(diào)整托吡酯的劑量。這應(yīng)以臨床療效為依據(jù)來(lái)進(jìn)行調(diào)整。丙戊酸的加用或停用不會(huì)產(chǎn)生臨床上明顯的托吡酯血漿濃度的改變，因此不需調(diào)整托吡酯劑量。這些相互作用的結(jié)果綜述見(jiàn)下表：加用抗癲癇藥物抗癲癇藥物血藥濃度托吡酯血藥濃度PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app14/18苯妥英-**↓卡馬西平(CBZ)-↓丙戊酸--拉莫三嗪--苯巴比妥-NS撲癇酮-NS-：對(duì)血漿藥物濃度無(wú)影響**：個(gè)別患者血漿藥物濃度增加↓：血漿藥物濃度下降NS：未進(jìn)行研究與其它藥物的相互作用地高辛：一項(xiàng)單劑量臨床研究發(fā)現(xiàn)因同時(shí)服用托吡酯，地高辛血清藥-時(shí)曲線下面積下降12%。但此觀察結(jié)果有無(wú)臨床意義尚不明確。服用地高辛治療的患者加用或停用托吡酯時(shí)都應(yīng)注意監(jiān)測(cè)地高辛的血清濃度?？诜茉兴帲涸谝豁?xiàng)與口服避孕藥(1mg炔諾酮/35g炔雌醇復(fù)方制劑)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的研究中，只使用托吡酯一種抗癲癇藥，且其劑量在50-200mg/日時(shí)，沒(méi)有引起兩種避孕藥成分的血漿AUC值發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著變化。在另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)托吡酯與丙戊酸合用，且托吡酯劑量為200，400及800mg/日時(shí)，炔雌醇的血漿AUC值顯著降低，降低幅度分別為18%，21%及30%。在這兩項(xiàng)研究中(托吡酯劑量范圍為50-800mg/日)，托吡酯對(duì)炔諾酮的血漿AUC值均不產(chǎn)生顯著影響。在200-800mg/日托吡酯劑量范圍內(nèi)，炔雌醇血漿AUC值的降低與托吡酯給藥劑量有相關(guān)性，但在50―200mg/日劑量范圍內(nèi)此關(guān)系卻并不顯著。但以上這些變化的臨床意義并不顯著。托吡酯與口服避孕藥合用時(shí)，避孕藥的療效可能會(huì)降低，從而增加非月經(jīng)性出血的可能。同時(shí)服用含雌激素成份避孕藥的患者，應(yīng)隨時(shí)向醫(yī)生報(bào)告陰道流血的任何改變特征，即使未發(fā)生陰道非正常流血，仍然存在避孕藥效力降低的可能性。氫氯噻嗪：在一項(xiàng)對(duì)健康志愿者進(jìn)行的藥物相互作用研究中，評(píng)價(jià)了單獨(dú)使用及合用氫氯噻嗪(每日25mg)與托吡酯(每日2次，每次96mg)的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)特性。研究結(jié)果顯示，在使用托吡酯時(shí)加入氫氯噻嗪，會(huì)使托吡酯的Cmax升高27%，AUC增加29%。尚不知此變化的臨床意義。因此，在使用托吡酯時(shí)加入氫氯噻嗪，可能需要調(diào)整托吡酯的用藥劑量。與托吡酯合用對(duì)氫氯噻嗪穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。臨床檢驗(yàn)PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app15/18結(jié)果顯示，單獨(dú)使用托吡酯或氫氯噻嗪后，血鉀濃度有所降低，其降低程度大于兩藥物合用造成的血鉀降低程度。中樞神經(jīng)抑制劑：未進(jìn)行過(guò)與乙醇或其它中樞神經(jīng)抑制劑同服的臨床研究，但是建議不要與乙醇或其它中樞神經(jīng)抑制劑同服。二甲雙胍：一項(xiàng)在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究顯示了單獨(dú)使用二甲雙胍和二甲雙胍與托吡酯合用時(shí)的兩種藥物血漿中的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)。研究結(jié)果顯示，在與托吡酯合用時(shí)，二甲雙胍Cmax和AUC0-12h的平均值分別增加了18%和25%，而CL/F平均值下降了20%，但托吡酯并不影響二甲雙胍的tmax。托吡酯對(duì)二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響在臨床上的意義尚不明確。與二甲雙胍合用時(shí)，托吡酯的口服血漿清除率有所降低，尚不知改變的程度。二甲雙胍對(duì)托吡酯藥動(dòng)學(xué)的影響在臨床上的意義尚不明確。在接受二甲雙胍治療的患者，若增加或停止托吡酯的治療，應(yīng)密切注意常規(guī)監(jiān)測(cè)以有效地控制其糖尿病病情。匹格列酮：在一項(xiàng)對(duì)健康志愿者進(jìn)行的藥物相互作用研究中，評(píng)價(jià)了單獨(dú)使用及合用匹格列酮與托吡酯的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)特性。匹格列酮的AUC降低15%，而Cmax未受影響。此發(fā)現(xiàn)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？勺⒁獾剑钚粤u基代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降13%和16%，活性酮基代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC均下降60%。尚不知這些現(xiàn)象的臨床意義。當(dāng)與匹格列酮合用時(shí)，應(yīng)注意對(duì)患者糖尿病病情的適當(dāng)控制。其它藥物：與其它易引起腎
- 【藥物過(guò)量】體征和癥狀曾有藥物過(guò)量的報(bào)告，癥狀和體征包括驚厥，困倦，言語(yǔ)障礙，視力模糊，復(fù)視，精神損害，嗜睡，共濟(jì)失調(diào)，木僵，低血壓，腹痛，激越，眩暈和抑郁。多數(shù)病例的臨床后果并不嚴(yán)重，但有多種藥物(包括)過(guò)量后死亡的報(bào)告。過(guò)量可能導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝性酸中毒。一名服用了96-110克托吡酯的患者因昏迷20-24小時(shí)被送入醫(yī)院，3-4天后完全恢復(fù)。治療急性中毒時(shí)，如剛剛攝入，應(yīng)立即通過(guò)洗胃或催吐清除胃內(nèi)尚未吸收的藥物。體外試驗(yàn)顯示活性炭可以吸收，還可以采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委?。血液透析是清除體內(nèi)托吡酯的一種有效方法?；颊邞?yīng)大量補(bǔ)水。
- 【藥理毒理】藥理作用：托吡酯是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞元進(jìn)行電生理和生化研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯的抗癲癇作用有三個(gè)機(jī)制：1.托吡酯可阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)電位發(fā)放，此作用與使用托吡酯后的時(shí)間密切相關(guān)，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。上述作用不被苯二氮類拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開(kāi)放的持續(xù)時(shí)間，因此，托吡酯與苯巴比妥調(diào)節(jié)GABAA受體的方式不同。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮類藥物明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)苯二氮不敏感的GABAA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸(谷氨酸)PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app1/18Kainate/AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸)亞型的作用，但對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無(wú)明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)，1μM至10μM為產(chǎn)生最小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要機(jī)制。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，托吡酯對(duì)最大電休克癲癇發(fā)作試驗(yàn)(MES)中的大鼠及小鼠有抗驚厥作用，對(duì)嚙齒類動(dòng)物的癲癇模型有效，包括自發(fā)癲癇大鼠模型的強(qiáng)直性及失神樣癲癇發(fā)作，以及扁桃體刺激或全身缺血大鼠模型誘導(dǎo)的強(qiáng)直性及陣攣性癲癇發(fā)作。托吡酯對(duì)由GABAA受體拮抗藥物戊四氮誘導(dǎo)的陣攣性癲癇的阻斷作用相對(duì)較弱。對(duì)小鼠進(jìn)行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時(shí)顯示有協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時(shí)顯示抗驚厥效果有相加作用。在控制較好的加用治療中，未觀到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體產(chǎn)生耐受性。毒理在小鼠，大鼠，犬和家兔中對(duì)托吡酯進(jìn)行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類動(dòng)物中觀察到胃上皮細(xì)胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細(xì)胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個(gè)月時(shí))，并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無(wú)類似情況發(fā)生，故認(rèn)為無(wú)臨床意義。在對(duì)大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個(gè)月)。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導(dǎo)作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。盡管在劑量較低時(shí)(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對(duì)大鼠母系和父系的毒性，但當(dāng)劑量加至100mg/kg/日時(shí)仍未觀察到對(duì)雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對(duì)小鼠，大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現(xiàn)母鼠毒性。所有藥物組(20，100和500mg/kg/日)發(fā)生胎仔畸形的數(shù)目均增加，對(duì)于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時(shí)可觀察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母體毒性，低至35mg/kg/日時(shí)可觀察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時(shí)可觀察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app2/18在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用相似，與人體的畸形無(wú)關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時(shí)對(duì)仔鼠的影響表現(xiàn)為出生時(shí)體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過(guò)大鼠胎盤(pán)屏障。在一組體外，體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】與其它抗癲癇藥物比較，托吡酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為：藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，主要經(jīng)腎清除，半衰期長(zhǎng)，蛋白結(jié)合率低，無(wú)活性代謝物。托吡酯對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)作用弱，食物不影響藥物吸收，不需要進(jìn)行定期的血藥濃度監(jiān)測(cè)。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，托吡酯的血藥濃度與療效或不良反應(yīng)之間無(wú)相關(guān)性。托吡酯口服后吸收迅速，完全。健康受試者口服托吡酯100mg后可在2-3小時(shí)(Tmax)后達(dá)到平均血漿峰值濃度(Cmax)1.5g/ml。根據(jù)在尿中測(cè)定放射標(biāo)記物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率為81%。食物對(duì)托吡酯的生物利用度無(wú)臨床上顯著的影響。一般治療量下，托吡酯的血漿蛋白結(jié)合率約為13-17%。托吡酯在紅細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)容量較低，血漿濃度在4g/ml以上時(shí)即可使其飽和。分布容積與劑量呈負(fù)相關(guān)。單次給藥劑量在100-1200mg范圍內(nèi)，其平均表觀分布容積為0.80-0.55L/kg。所觀察到的性別對(duì)分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50%。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關(guān)，無(wú)臨床意義。在健康志愿者中托吡酯被少量代謝(約等于20%)。在合用具有藥物代謝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的患者中有近50%的托吡酯被代謝。從人體的血漿，尿和糞中分離，定性及鑒別得出6種經(jīng)羥基化作用，水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產(chǎn)物。在給予14C-托吡酯后，每種代謝產(chǎn)物在放射標(biāo)記的排泄物總量中含量不到3%。對(duì)保留了托吡酯大部分結(jié)構(gòu)的其中2種代謝產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它們幾乎無(wú)抗驚厥活性。在人體中原形托吡酯及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除(至少為劑量的81%)。約有66%的14C-托吡酯在4天內(nèi)以原形從尿中排泄?？诜羞刘?0mg，每日2次，和口服100mg，每日2次，其平均腎臟清除率分別約為18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中顯示，腎小管對(duì)托吡酯具有重吸收作用。在與苯甲酸合用時(shí)，托吡酯的腎臟清除率顯著提高?？傮w來(lái)說(shuō)，口服后，人體的血漿清除率約為20-30ml/分。托吡酯血漿濃度的個(gè)體差異很小，因此可預(yù)測(cè)其藥代動(dòng)力學(xué)。健康志愿者單次口服托吡酯100-400mg時(shí)，呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特性，血漿清除率保持恒定，藥-時(shí)曲線下面積隨劑量成比例增加。腎功能正常的患者可在4-8天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax為6.76μg/ml?？诜羞刘?0mg和100mg，每日2次后，其平均血漿消除半衰期約為21小時(shí)。根據(jù)托吡酯片在中國(guó)健康志愿者中的相對(duì)生物利用度研究報(bào)告，托吡酯片的平PID-Topamaxtablets25mg50mg100mg-LM-20050125-app3/18均血漿消除半衰期相對(duì)較長(zhǎng)(隨機(jī)交叉口服單劑量100mg的國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口托吡酯片，t1/2分別為30.19±5.01h和31.07±4.67h)?？诜羞刘?00-400mg，每日2次，同時(shí)服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃劑量增加而相應(yīng)增高。對(duì)于腎功能不全的患者(CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低。在晚期腎病的患者中，托吡酯的血漿清除率降低。與腎功能正常的患者相比，腎功能不全的患者在給予相同劑量托吡酯后的血漿穩(wěn)態(tài)藥物濃度較高。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。伴中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。在無(wú)潛在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無(wú)變化。12歲以下兒童藥代動(dòng)力學(xué)：兒童使用進(jìn)行加用治療時(shí)和成人一樣，其藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，清除率和劑量無(wú)關(guān)且穩(wěn)態(tài)血漿濃度的增加與劑量成比例。然而，兒童有較高的清除率及較短的消除半衰期。因此，同劑量(mg/kg)的托吡酯其血漿濃度兒童要低于成人。與成人一樣，肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥將降低托吡酯的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
- 【貯藏】避光，干燥，室溫密閉保存。
- 【有效期】36個(gè)月
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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